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李文瑜教授：从双靶引导到三靶巩固——Trium研究中MRD如何参与初治MCL的治疗决策

03月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）兼有侵袭性的临床行为与难以治愈的病程特点。以化疗为骨架的传统方案在缓解率上并非不能接受，但高强度用药带来的毒性、老年与体弱人群的耐受问题，以及高危亚组居高不下的复发率，一直限制其发挥。近年来，围绕B细胞受体信号与凋亡调控设计的靶向药物，与抗CD20单抗组合成“去化疗”方案，逐步成为该病治疗格局中的重要一支。参与本次研究的三种药物各有分工：索托克拉属于较新一代的BCL-2抑制剂，对靶点的选择性与药理活性均有提升，半衰期短且不易蓄积，从机制上减轻了长期用药的毒性隐患；泽布替尼是选择性很高的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK抑制剂），在初治MCL中已有较为完整的疗效与安全性数据；泽贝妥单抗为新型CD20单抗，通过强化ADCC（抗体依赖的细胞毒性）效应提升杀伤能力。三者合用能否既保证缓解深度、又避免毒性叠加，正是Trium研究（登记号NCT06463691）试图回答的问题；该研究首次把这一三靶去化疗组合用于初治MCL，并同步检验以微小残留病（MRD）指导后续治疗的可行性^[1]。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院的李文瑜教授结合临床实践评述该研究，内容如下。

三段式治疗架构——先减负荷，再加三靶，最后按MRD分流

这是一项前瞻性、单臂、多中心的Ⅱ期研究，入组对象为未接受过治疗的MCL患者。其目的有两层：一是考察索托克拉、泽布替尼与泽贝妥单抗联用的疗效与耐受性，二是检验以MRD状态为依据的个体化治疗安排能否落地。

整个治疗被切成三段。第一段是引导：起初的2个周期只用泽布替尼与泽贝妥单抗两种药，其中泽布替尼每日两次口服、单次160mg，目的在于先把肿瘤负荷压下来，为随后加药创造安全条件。第二段是三靶诱导：自第3周期首日起把索托克拉纳入，剂量按递增方式上调，直至每日一次320mg，三药同用一直持续到第12周期。第三段的走向不再统一，而由诱导结束时的三项信息共同决定——缓解程度、MRD结果，以及是否带有高危特征；后者的判定为符合下列任意一条：简化MIPI评分＞6、TP53异常、Ki-67≥30%，或母细胞样组织学形态。据此分为三条路径：已达完全缓解（CR）、MRD阴性且不含高危特征者，先接受1年索托克拉联合泽布替尼，再以泽布替尼单药维持1年；若疗效只到部分缓解（PR）、MRD仍为阳性，或带有高危特征，且不具备移植与强化化疗条件，则采用与前者相同的维持安排；尚有条件接受强化治疗者，先完成4个周期R-DHAP巩固，再评估移植可行性，之后同样以泽布替尼维持。

疗效判定以三靶诱导结束时的CR率为主要终点。次要终点分作两组：一组关注缓解与生存，含客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）；另一组为MRD阴性率与安全性。影像学评估安排在第6周期末，以CT完成；MRD则贯穿全程动态监测，用于支撑治疗路径的选择。

入组人群的基线画像与首批可评估数据

简言之，这是一支疾病负荷偏重、高危比例偏高的初治人群。数据截止时间为2025年6月27日，届时共30例患者入组，年龄中位数62岁，最小42岁、最大88岁，男性比例八成。最能说明其特点的有三项。其一，分期偏晚且播散广泛：Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期占86.7%（26/30），结外受累占76.7%（23/30）。其二，高危判定集中：20例被归入高危人群，其中Ki-67指数升高者占80%（16/20），简化MIPI评分偏高者占60%（12/20），TP53异常在可评估者中占5%（1/20）。其三，分子负荷普遍存在：接受基线MRD检测的24例患者，骨髓与外周血标本全部呈阳性，这为后续以MRD指导决策提供了统一的起点。整体来看，这样的人群构成与日常诊疗中所见的初治MCL较为接近。

治疗推进的情况与上述三段结构一一对应：30例入组者中已有28例开始用药，其中4例尚处双靶引导阶段，24例已进入含索托克拉的三靶阶段，13例完成了索托克拉的剂量爬坡并达到320mg。疗效评估目前只覆盖10例患者，结果为8例CR、1例PR，另有1例在引导阶段结束后出现进展，据此CR率为80%、ORR为90%。分子学层面，完成检测的3例全部达到MRD不可检测（uMRD）。需要说明的是，可评估例数有限，这些数字更适合看作趋势而非结论。

就目前的暴露量而言，耐受性没有出现问题，也没有观察到超出预期的事件类型。具体到个案，达到严重程度且判定与治疗相关的事件只出现在2例身上，一例为血小板减少，一例为上消化道出血，两者经处理后均已控制。另有两类事件因与方案设计直接相关而值得单独提及：一是肿瘤溶解综合征（TLS），无论临床还是实验室层面，全程都未见发生，这与先用两个周期降低负荷、再引入索托克拉的安排相吻合；二是房颤与房扑，作为BTK抑制剂较为常见的心血管事件，本研究中同样没有出现，索托克拉方面也未见新的安全性提示。研究仍在进行，随访时间与可评估例数都还有限，后续数据有待更新。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：过去十余年，MCL的治疗目标发生了位移：从争取缓解，转向在控制疾病的同时尽量压缩毒性、延长有效缓解的持续时间。含化疗方案并非无效，但它在高危亚组中的复发率始终偏高，对高龄和合并基础疾病者的适配性也有限，这就为不含化疗的靶向组合留出了空间。本研究所用的三药，恰好分别作用于B细胞受体信号、凋亡阻滞与免疫清除三个环节，其组合逻辑直接来自MCL的发病机制。

设计上最值得说的，是把三药的启用时间错开。前2个周期只用泽布替尼与泽贝妥单抗，等负荷下降之后再引入索托克拉并逐步爬坡，这一顺序把毒性叠加的风险摊薄在时间轴上，对TLS的规避作用尤其明显——全程未见TLS发生，可以视为该安排的直接体现。同样的思路延续到诱导之后：不再按统一周期数继续用药，而是依据缓解深度、MRD结果与高危特征把患者分向三条强度不同的路径。这种做法承认了初治MCL人群内部的异质性，也把治疗强度的调整从经验判断转为基于可测量指标的判断。当然，能否真正落地还取决于MRD检测在各中心的可及性与判读一致性，这一点在多中心推广时尤其需要提前统一。

初步疗效数据只覆盖10例可评估患者，其中8例CR、1例PR，CR率80%、ORR90%；完成MRD检测的3例全部转阴。这些数字与三靶方案的预期相符，但可评估例数决定了其证据强度有限，置信区间会相当宽，随入组与随访推进仍可能变化。真正需要观察的是缓解能否在减药之后保持稳定，这一点要等诱导后分流的各组随访数据出来才能判断。

就当下的临床操作而言，有三点可以先行参考。其一，对不适合化疗的初治MCL患者，三靶去化疗组合已具备作为一线备选的初步依据，但目前尚不足以支持广泛推广。其二，MRD检测需要在治疗启动之前就纳入计划，因为它既是基线分层的一部分，也是后续调整强度的触发条件；本研究中接受检测的24例基线全部阳性，说明这项工作在初治阶段是可行的。其三，多药联合时把各药的启用时点错开，是一种成本很低的安全策略，尤其在存在TLS风险的组合中，值得在其他方案设计中借鉴。

总的来看，本研究提供的是一套完整的治疗结构，而非单一的疗效数字：先以双靶降低负荷，再以三靶推进缓解深度，最后由MRD与高危特征共同决定后续强度。目前公布的仅为早期数据，入组尚未完成，缓解的持久性、减药后的复发风险以及MRD判读标准的一致性都还没有答案。这些问题的解决程度，将决定这一结构最终能走多远。

参考文献

[1] Peiqi Zhao, Yulan Zhou, Lihua Qiu, et al. Trium study: Exploring MRD-guided triplet therapy with sonrotoclax, zanubrutinib, and CD20mab in Untreated Mantle Cell Lymphoma: A prospective, multicenter, Phase II Study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1809.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex