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李文瑜教授：疗程长短交由MRD判定——BOVen方案用于老年初治MCL的Ⅱ期数据解读

03月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）的一线治疗中，“治多久”长期没有统一答案。年满65岁的患者在该病中占相当比例，这部分人群常合并多种基础疾病，脏器储备与体能状态下降，多数不具备接受自体造血干细胞移植（ASCT）的条件；含化疗方案在他们身上既不易取得足够深的缓解，毒性又会随疗程累积。进入靶向时代后，持续用药至疾病进展成为常见的折中办法，代价是长期暴露带来的不良反应、依从性下滑与经济压力。若能借助一项客观指标判断何时可以安全撤药，上述矛盾便有望缓解，而微小残留病（MRD）正是目前呼声最高的候选指标。泽布替尼、奥妥珠单抗与维奈克拉三药组成的BOVen方案，在携带TP53突变的高危人群中已积累了疗效证据；一项多中心Ⅱ期试验将其前移至老年初治患者，并把停药与维持的分界直接系于MRD状态^[1]。围绕这项研究的设计逻辑与数据含义，【肿瘤资讯】约请到任职于广东省人民医院的李文瑜教授逐层剖析并给出点评，整理如下。

设计取向：24个周期是下限，而不是终点

这项由研究者发起的多中心Ⅱ期试验只招募未经治疗的MCL患者，入组门槛围绕“无法走高强度路线”这一共同处境设定：年龄达到65岁，或虽未达此年龄但因合并症而不具备移植条件；体能状态按东部肿瘤协作组（ECOG）标准评定，须在2分以内；骨髓造血功能需大致完好，即血红蛋白不低于9g/L、血小板计数高于75×10⁹/L、中性粒细胞计数高于1×10⁹/L，若上述指标异常系MCL本身侵犯所致则不受此限。

三药以28天为一个周期联合使用，加入的时点各不相同，构成一条随周期推进的用药时间轴。第1周期第1天（C1D1）当天，泽布替尼即开始口服，每次160mg、每日两次，此后不再间断；同一天启动奥妥珠单抗静脉输注，剂量1000mg，必要时拆分至C1D1—2两天完成，该周期内另于第8天（C1D8）与第15天（C1D15）各输注一次。进入第2周期后，奥妥珠单抗改为每月一次，于第2至第8周期的首日给药。维奈克拉的加入最晚，要到第3周期首日（C3D1）才按标准程序开始递增，逐步升至400mg每日一次口服的目标剂量。

疗程安排上，研究没有设定固定的结束时点，只规定所有患者至少接受24个周期治疗，此后何去何从由分子学应答决定：完成24个周期时若已获完全缓解（CR），且在1×10⁻⁶灵敏度下检测不到残留病（记为uMRD6），泽布替尼与维奈克拉即可一并停用；条件未满足者则继续原方案维持。主要终点设定在3年无进展生存（PFS）上。次要终点方面，缓解层面看总缓解率（ORR）与CR率，生存层面看总生存期（OS），此外还纳入MRD阴性率与安全性。整个过程中，骨髓（BM）与外周血（PB）标本被反复采集，用于动态追踪MRD走势。

50例患者的构成、缓解与生存表现

数据截至2025年4月30日，共50例患者入组，中位随访时间25个月，区间为1.4~33.9个月。从组织学看，传统型35例，非结节性白血病型7例，母细胞样变异型6例，另有2例未能归类；增殖活性方面，Ki-67指数达到30%及以上者占51%（25/49），其中29%（14/49）超过50%。分子层面，TP53突变见于28%（13/46）的可评估者，17p缺失见于20%（10/50）。按MCL国际预后指数（MIPI）分层，高危占70%（35/50），中危22%（11/50），低危仅8%（4/50）。该组患者年龄中位数为72岁，跨度47~89岁，男性占64%，其中仅1例未满65岁，因心脏合并症而无法移植。这样一组以高增殖、高危分层为主的人群，与真实诊疗中遇到的老年MCL相当接近。

缓解方面，PET评估显示，最佳ORR为98%（49/50），其中CR占94%（47/50）。未获缓解的只有1例，该患者在基线时便携带TP53、BIRC3、SMARCA4、NOTCH2与CXCR4五个突变，第3周期之前即出现进展，最终因淋巴瘤死亡。生存曲线同样平稳：2年PFS率86%，95%CI为77%~97%；2年OS率92%，95%CI为84%~100%。整个随访期内累计3例进展、5例死亡，死因中2例归于疾病本身，另外3例分别为病毒性脑炎（不排除与治疗有关）、吸入性肺炎与急性心脏事件（后两者判定与治疗无关）；此外1例在第16周期后失访。

残留病如何一步步被清除，谁最终停了药

支撑上述结果的是逐步加深的分子学缓解。第3周期时uMRD6为28%（13/47）；到第13周期，该比例升至87%（39/45）；治疗结束（EOT）时为93%（28/30）。落到停药这一步，30例走完24个周期的患者全部处于CR状态，其中24例因外周血达到uMRD6而在EOT停用泽布替尼与维奈克拉；余下6例继续口服治疗，具体为1例外周血与骨髓均可检出残留病，5例骨髓可检出而外周血已转阴。可见在两类标本结果不一致时，研究选择了更为谨慎的处理方式。

耐受性总体良好，所观察到的毒性未超出三药各自已知的范围，也没有出现非预期事件。按受累系统归类，血液系统事件最为集中：中性粒细胞减少34%（17/50）、血小板减少30%（15/50）、贫血18%（9/50）；感染相关事件次之，含COVID-19感染28%（14/50）、肺炎14%（7/50）与上呼吸道感染12%（6/50）；消化道方面以腹泻46%（23/50）和恶心24%（12/50）为主；全身及给药相关表现则有疲劳24%（12/50）与输注相关反应16%（8/50）。上述均为发生率不低于10%的治疗相关不良事件（TrAE），且以低级别居多。达到3级及以上者仍集中在血液学范畴，中性粒细胞减少占20%（10/50，其中2例为3级发热性中性粒细胞减少），血小板减少占8%（4/50）且未伴出血。另有11例发生3级及以上感染，涉及病毒性脑炎、菌血症与肺部感染等，经处理后均得到控制。

专家点评

李文瑜

医学博士，主任医师，硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

李文瑜教授：老年MCL的处理难点，并不只在于疗效本身。这部分患者脏器功能随年龄减退，基础疾病叠加，体能状态偏低，对传统化疗的容受空间有限；又因难以完成移植巩固，复发风险相应上升，总体预后与年轻患者存在明显差距。近年可供选择的靶向组合改写了这一处境：以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）为靶点的抑制剂阻断B细胞受体信号，BCL-2抑制剂恢复凋亡通路，抗CD20单抗则介导免疫清除，三者合用形成机制上的互补，疗效与毒性的平衡点较化疗更适合这一人群。

本研究给出的疗效数字，支持BOVen方案在老年一线场景中的定位。98%的ORR与94%的CR率，明显高于化疗时代的历史水平；86%的2年PFS率与92%的2年OS率，说明缓解具有相当的稳定性。需要留意的是入组人群的构成：MIPI高危占七成，TP53突变与17p缺失也各有相当比例，在这样的底子上仍取得上述结果，提示不良预后因素对该方案疗效的削弱程度可能有限。

更值得展开讨论的是疗程的确定方式。传统做法要么固定周期数，要么持续用药至进展，前者可能过度也可能不足，后者则把毒性与费用无限延长。本研究把24个周期设为下限，之后由uMRD6状态决定继续还是终止，等于把“治多久”的判断权从群体经验交回到个体应答。从数据看，uMRD6比例由第3周期的28%升至治疗结束时的93%，完成疗程者全部达到CR，其中24例得以停药，说明这套规则在操作层面是可行的。对老年患者而言，能够停药意味着毒性不再累积、就诊与用药负担下降、生活质量得以维持，与老年肿瘤诊疗中兼顾疗效与生活质量的原则一致。当然，仍有6例因骨髓或外周血残留病阳性而继续服药，提示标本来源不同可能给出不一致的结论，判读标准还需进一步统一。

安全性数据没有出现意料之外的信号。3级及以上事件以血液学毒性为主，未见严重出血，也未见房颤等心血管事件。感染是需要重点防范的一类，11例3级及以上感染提示，对高龄、体能状态较差者应提前做好预防与监测。相比含化疗方案，这套去化疗组合让更多合并基础疾病的患者有条件完成全程治疗，这正是其现实价值所在。

回到临床层面，几点提示较为直接。第一，对不适合移植的老年初治MCL患者，BOVen方案可以作为一线备选。第二，MRD检测不宜停留在疗效评估的辅助位置，而应进入决策环节，uMRD6可以作为讨论停药的依据之一。第三，携带TP53突变、17p缺失等因素的老年患者，不必因预后不良而预先下调治疗强度。第四，全程需把感染防控放在与疗效同等重要的位置，尤其在高龄和体能状态欠佳者中及早干预。

综合来看，这项Ⅱ期研究在老年初治MCL中同时给出了较高的缓解率、较为稳定的生存曲线和可控的毒性谱，而其方法学层面的贡献在于把疗程长度与分子学应答绑定。目前随访时间仍然有限，停药后的复发风险、重启治疗的效果以及两类标本MRD判读的统一标准，都需要更长时间的观察来回答。在这些证据补齐之前，MRD导向的限时治疗更适合被理解为一条值得继续验证的路径。

参考文献

[1] Anita Kumar, Jacob Soumerai, Reem Karmali, et al. Preliminary safety and efficacy of boven (Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax) as frontline therapy for older patients with Mantle Cell Lymphoma. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 888.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex