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黄宇贤教授：六年随访数据印证持久优效，泽布替尼稳固R/R CLL/SLL治疗核心地位

04月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）作为常见的惰性B细胞恶性肿瘤，复发/难治（R/R）患者的治疗长期面临疗效有限与毒性困扰的双重挑战。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世彻底改变了这一治疗格局，并已成为R/R CLL/SLL的标准治疗选择。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，其分子设计在保持对BTK靶点高效不可逆结合的同时，显著降低了对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，这一结构层面的差异化特征在早期临床研究中即展现出改善疗效与优化安全性的双重潜力。国际多中心Ⅲ期ALPINE研究的头对头比较结果已明确证实，泽布替尼在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面相较于一代BTK抑制剂具有统计学及临床优效性，且安全性更佳^[1]。为进一步确证泽布替尼长期给药策略的可持续性，ALPINE研究后续开展了长期延伸研究LTE1（NCT04170283）。近期，第67届美国血液学会（ASH）年会公布了LTE1研究的最新数据，长达6年的随访结果进一步彰显了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的持久治疗价值^[2]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以期为临床实践提供参考。

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泽布替尼治疗R/R CLL/SLL长期随访数据：疗效持续深化，安全性稳定可控

ALPINE研究是一项头对头设计的Ⅲ期临床试验，已证实泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中相较于一代BTK抑制剂的显著优效性。LTE1作为其长期延伸研究，纳入来自ALPINE研究泽布替尼组和一代BTK抑制剂组中符合条件且自愿继续参与的患者。该项事后分析聚焦于ALPINE研究中泽布替尼治疗组的327例患者，整合了其在ALPINE研究及LTE1研究中的长期随访数据，旨在全面评估泽布替尼的长期疗效、缓解深度演变及安全性特征。

研究设计方面中，疗效评估每6个月进行一次，研究者可根据临床常规判断安排再分期影像学检查，所有疑似疾病进展事件均需经独立确认后方可判定；安全性评估每3个月进行一次，所有治疗期间出现的不良事件（TEAEs）依据NCI-CTCAE v5.0标准进行分级记录。主要疗效终点为PFS，次要疗效终点包括完全缓解（CR）/伴不完全骨髓恢复的完全缓解（CRi）率、总生存期（OS）及缓解持续时间（DoR）等；安全性终点涵盖各类不良事件的发生率、严重程度、及持续时间。

ALPINE研究泽布替尼治疗组共纳入327例患者，其中324例接受治疗，患者基线特征与临床中R/R CLL/SLL患者的真实状态高度契合。患者中位年龄67.0岁（范围35~90岁），既往治疗中位线数为1线（平均1.7线，范围1~6线），13.8%的患者伴有17p缺失（del(17p)）这一高危遗传学异常。整体人群覆盖了不同年龄、治疗史及高危因素的患者群体，为研究结果的临床外推提供了可靠基础。

截至2025年4月1日，自ALPINE随机化起算的中位随访时长（涵盖核心期及LTE1延伸期）为54.2个月（范围0.1~73.5个月），最长追踪已达73.5个月，接近6年。在此长期随访框架下，泽布替尼展现出持续稳定的疾病控制能力和不断演进的缓解质量。全人群PFS中位数为52.5个月（95%CI：43.0~61.4），60个月PFS估计值为47.3%（95%CI：40.9~53.3）；在剔除COVID-19相关死亡这一竞争风险事件后，60个月PFS估计值修正为50.4%（95%CI：43.9~56.5），提示逾半数患者有望获得5年以上的无进展生存期。del(17p)高危亚组同样获得了令人瞩目的长期疗效：中位PFS达49.9个月（95%CI：33.4~59.3），60个月PFS率为38.2%（95%CI：27.1~49.2），COVID-19校正后为40.5%（95%CI：29.0~51.6）。上述数据与整体人群的疗效水平无实质性差距，对del(17p)与预后不良之间的传统关联认知形成了有力修正。

缓解深度持续提升是此次长期随访的另一重要发现。CR/CRi率由ALPINE研究结束时的11.6%进一步上升至12.8%（95%CI：9.4~17.0），其中4例既往评估为部分缓解（PR）的患者在进入LTE1研究后成功达到CR/CRi（3例CR，1例CRi），提示随着治疗时间的延长，部分患者可实现从部分缓解至完全缓解的进阶，进一步验证了泽布替尼的深度抗肿瘤活性。

泽布替尼的长期安全性特征与既往报道保持高度一致，未见任何新发安全信号，其耐受性在持续给药中得以印证。从暴露量来看，324例患者的中位治疗时长达到52.5个月，最长近乎74个月，其中79.9%的患者跨越了24个月的治疗门槛，del(17p)高危人群的中位暴露亦长达40.7个月，这为依从性评价提供了充分的时间窗口。在AE维度，尽管整体严重不良事件（SAE）发生率为60.2%、≥3级AE达79%，但经研究者判定治疗相关的≥3级AE则收窄至42.3%，且因不良反应脱落者仅占20.4%，提示多数严重事件与药物本身的关联有限。另外，致死性TEAE中14.5%的总发生率背后，感染占比9%，这一分布与CLL/SLL患者固有的免疫受损状态相契合，而非药物毒性的异常体现。del(17p)亚组并未表现出异于全人群的安全偏离；动态观察下，各类重点监测AE的年发生率并未随暴露年限增长而爬升，从归因和时序两个维度共同支持泽布替尼长期治疗的安全性具备良好可控性。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：
CLL/SLL作为一种惰性淋巴瘤，其治疗目标已从“短期疾病控制”逐步转向“长期生存获益与生活质量保障”。BTK抑制剂作为R/R CLL/SLL的标准治疗，其长期疗效与安全性始终是临床关注的核心。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过分子结构优化实现了对BTK靶点的高效不可逆抑制，同时显著降低了对EGFR、ITK等脱靶靶点的影响，这一特性为其长期治疗的疗效持久性与安全性奠定了结构基础。

ALPINE研究LTE1的6年长期随访数据，为泽布替尼在R/R CLL/SLL中的临床价值提供了强有力的循证支持。从疗效角度看，中位PFS达52.5个月，60个月PFS率接近50%，这一数据不仅显著优于传统化疗方案的历史数据，也与同类BTK抑制剂的长期随访结果相比展现出一定优势，充分验证了泽布替尼强效且持久的抗肿瘤活性。尤其值得关注的是，对于del(17p)这一传统高危人群，泽布替尼仍可实现近50个月的中位PFS，挑战了高危因素与不良预后的强关联，为这类“难治性”患者提供了全新的治疗选择，在临床实践中具有重要意义。此外，CR/CRi率随治疗时间延长持续提升，提示泽布替尼的长期治疗有望进一步加深缓解程度，为患者带来更优的生存获益。

在安全性维度，泽布替尼长期给药条件下的毒副反应谱呈现出稳定、可预判且易于管理的特征。治疗相关≥3级AE发生率42.3%和因AE停药率20.4%这两个核心指标，在以老年患者为主、基础疾病负担沉重的R/R CLL/SLL人群中属于临床上可接受的范围。与一代BTK抑制剂相较，泽布替尼在心血管安全性方面的优势尤为突出，房颤/房扑、高血压等事件的发生率更低。对于需要终身服药维持疾病控制的CLL/SLL患者而言，这些安全性优势不仅意味着更少的治疗中断和更高的方案依从性，更意味着患者可以在获得长期疾病控制的同时维持可接受的生活质量，为长期疾病控制提供保障。

综上所述，ALPINE研究LTE1长达6年的长期随访数据，从疗效持久性、缓解深度演进和安全性长期稳定三个维度全面确立了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的坚实临床价值，为其作为该领域标准治疗选择的核心地位提供了经得起时间检验的循证医学证据。随着临床应用的不断深入，泽布替尼有望进一步重塑R/R CLL/SLL的治疗格局，为更多患者带来长期、稳定且高质量的生存获益。

参考文献

[1] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319–32.
[2] Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood 2025; 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally