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邓婷芬教授：泽布替尼6年随访数据确证持久获益，领航CLL/SLL长期生存

02月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗格局，已成为CLL/SLL的标准治疗方案。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过更优化的分子设计，实现了对BTK靶点更高的选择性和更完全、持续的抑制。在全球III期ALPINE研究中，相比伊布替尼，泽布替尼治疗复发/难治（R/R） CLL/SLL患者，无论是在无进展生存期（PFS）和总缓解率方面均具有统计学和临床意义上的显著优势，且安全性更佳。近期，ALPINE研究长期扩展研究（LTE1）数据公布了长达6年的随访数据，泽布替尼持续展现出稳健的疗效和可控的安全性。【肿瘤资讯】特对该研究主要结果进行整理，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，以飨读者。

在CLL/SLL这一以中老年为主的人群中，心血管安全性并不只是一项常规监测项目。这一人群在基线时往往已带着高血压、缺血性心脏病或原有的心律失常，其中不少人还在长期服用抗血小板或抗凝药物；而BTK抑制剂需要以口服方式持续给药，任何反复出现的心血管事件都可能迫使治疗中断、减量甚至永久终止，从而直接侵蚀疗效的兑现空间。第一代BTK抑制剂在临床应用中被观察到房颤、高血压与出血事件的比例偏高，其根源被普遍归因于激酶抑制谱过宽。BTK隶属于TEC激酶家族，与TEC、BMX、ITK、TXK等成员在三磷酸腺苷结合口袋上高度同源；共价抑制剂借以形成不可逆结合的半胱氨酸残基，在表皮生长因子受体（EGFR）家族及若干其他激酶上同样存在。这意味着一代药物在治疗浓度下会一并占据多个非目标激酶，而这些被顺带抑制的通路恰好分布于心肌、血管内皮与血小板之中，构成了后续一系列心血管不良事件的分子起点。

中位PFS超50个月！6年稳健数据见证缓解持续加深，夯实泽布替尼治疗地位

研究聚焦于最初入组ALPINE研究泽布替尼治疗组的全部327例患者，在ALPINE研究完成后，符合条件的患者可选择进入LTE1研究，继续接受泽布替尼治疗（剂量维持其在ALPINE研究中的末次剂量）或仅进行生存随访。每3个月进行一次安全性评估，至少每6个月评估一次疗效。

在327例入组ALPINE研究泽布替尼治疗患者中，189例进入LTE1研究，其中176例继续接受泽布替尼治疗，13例仅进行生存随访。患者基线特征显示，中位年龄为67岁，既往接受治疗线数的中位值为1，其中13.8%的患者del(17p)。

截至2025年4月1日，中位随访时间（ALPINE + LTE1）为54.2个月（范围：0.1-73.5个月）。在ALPINE研究随机分组后长达73.5个月的随访中，泽布替尼展现了持久而卓越的疗效。所有患者中位PFS为52.5个月，60个月PFS率为47.3%。在预后较差的del(17p)患者中，泽布替尼同样表现出色——中位PFS为49.9个月，60个月PFS率为38.2%。值得注意的是，经过12个月的延长随访，患者缓解深度呈现出持续加深趋势。完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率从ALPINE研究结束报告的11.6%进一步提升至12.8%，且有4例既往评估为部分缓解的患者达到CR/CRi。

在入组ALPINE+LTE1研究的324例患者中，患者中位治疗暴露时间为52.5个月，其中近80%的患者（n=259例）接受泽布替尼治疗≥24个月。45例del17p患者的中位暴露时间为40.7个月。

安全性方面，60.2%的患者（n=195）发生严重不良事件（AE），79%的患者（n=259）发生≥3级AE，42.3%的患者（n=137）发生≥3级AE，20.4%的患者因AE停止治疗。14.5%的患者治疗期间发生致命性不良事件（TEAE），最常见的死亡原因是感染（9%）。随着随访时间的延长，大多数特别关注的不良事件发生率保持稳定，并未随时间累积而增加。再次印证了泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，其高选择性带来的脱靶效应减少，从而转化为患者长期用药安全性的优势。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授： CLL/SLL作为一种惰性淋巴系统肿瘤，其治疗目标已从单纯追求缓解，转变为实现高质量的长期生存。ALPINE研究及其LTE1的6年随访数据，为我们实现这一目标提供了坚实的证据，具有里程碑式的意义。

该研究显示，泽布替尼治疗的患者中位PFS超50个月，5年PFS率约50%，意味着近半数患者治疗5年未发生疾病进展，充分证明了泽布替尼的长期疗效。尤其是在既往被认为预后较差的del(17p)高危患者中，泽布替尼依然能带来近50个月的中位PFS，这无疑为临床医生提供了强有力的治疗选择。

把脱靶抑制与临床表型逐一对应，可以看到三条相对清晰的线索。房颤方面，心房肌细胞内的BTK与TEC参与磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号的调控，这条信号对心肌应对牵张负荷与儿茶酚胺刺激具有保护性作用，被同时抑制后，心房的电重构与结构重构易感性随之上升，被认为是房颤风险增加的重要机制之一。高血压方面，EGFR家族信号参与血管内皮功能与血管张力的维持，长期的非特异性抑制可能干扰内皮源性一氧化氮的生成与血管舒缩平衡。出血方面，血小板在胶原与血管性血友病因子作用下的活化依赖糖蛋白Ⅵ与糖蛋白Ⅰb的下游信号，而这条通路由BTK与TEC共同承担、彼此存在功能冗余；仅抑制BTK时TEC尚可代偿，若TEC被一并压制，代偿随之失效，血小板的黏附与聚集能力下降，出血倾向便显现出来。由此可以推论，提高对BTK的选择性、减少对TEC家族与EGFR家族的占据，理论上应当同时压低这三类事件，而不是仅改善其中某一项。

另外，研究显示，随着治疗时间的延长，CR/CRi率持续攀升。这提示我们，对于从泽布替尼治疗中获益的患者，坚持长期治疗能够不断改善缓解深度，并可能转化为更长的总生存期。而且，泽布替尼的安全性特征稳定，特别关注的不良事件发生率并未随时间累积。良好的安全性确保了患者能够长期坚持治疗，从而最大化疗效获益，真正实现“带瘤长存”。

这一差异在老年合并症人群中的实际权重，往往比疗效数字上的细微差别更值得重视。对于一位已在服用抗凝药、基线血压控制欠佳的高龄患者，一次需要住院处理的出血，或一次需要抗心律失常干预的房颤，其后果不仅是事件本身，更在于随之而来的用药中断，以及医患双方对继续治疗的信心动摇。本次长期分析中，20.4%的患者因不良事件停止治疗，而特别关注的不良事件并未随暴露时间延长逐年累加，提示在超过四年的中位暴露之下，这类可能累积的慢性毒性没有出现放大趋势，这恰恰是长期给药方案最需要具备的特性。也需要客观指出，选择性的提升并不能消除全部风险：本次数据中致死性TEAE占14.5%，其中感染是最主要的死亡原因，说明免疫功能受损所带来的问题与激酶选择性关系不大，需要另行管理。因此，更务实的做法是在启动治疗前完成血压、心电图与抗栓用药的基线梳理，治疗期间与心血管专科建立共管路径，把可控事件解决在停药之前。

总而言之，长达6年的随访数据展示了泽布替尼在R/R CLL/SLL患者中的稳定且深入的疗效，以及可控的安全性。该研究不仅巩固了泽布替尼在该领域的治疗地位，更为临床医生和患者选择长期治疗方案提供了强有力的循证医学证据。

参考文献

Constantine Tam, Andrzej Mital, Robert Weinkove, et al. Long-term results of patients receiving zanubrutinib in the phase 3 ALPINE study confirm sustained benefit of zanubrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (R/R CLL/SLL): Up to 6 years of follow-up with the long-term extension (LTE1). Blood (2025) 146 (Supplement 1): 2123.

责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普