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邓婷芬教授：泽布替尼+索托克拉强强联手，开启CLL一线“无化疗”治愈新征程

02月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种主要发生于中老年人的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其典型特征为淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结中异常聚集。近年来，随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向药物的问世，CLL/SLL的治疗格局得以重塑。BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案已成为治疗初治（TN）CLL/SLL的有效疗法之一，然而，追求更高的缓解深度、更持久的疗效以及更优的安全性，始终是临床医生和研究者们不懈努力的方向。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，在维持高效抗肿瘤活性的同时，具有更优的安全性。而索托克拉作为新一代BCL-2抑制剂，亦具有更高的选择性和药理活性，且半衰期更短、无药物蓄积特性。在此背景下，BGB-11417-101研究探索了泽布替尼联合索托克拉一线治疗CLL/SLL的安全性和有效性，其令人惊喜的疗效和良好的耐受性，点燃了临床对CLL/SLL一线治疗的期待。【肿瘤资讯】特对该研究主要结果进行整理，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，以飨读者。

讨论有限疗程的价值，绕不开持续给药模式在长期实践中累积起来的现实压力。当治疗以年计、以用到进展为终点时，第一重压力来自毒性的时间累积：单次评估中并不严重的1~2级事件，若日复一日地存在，会持续消耗患者的耐受意愿。第二重压力是费用，长期用药意味着支出没有终点，对医保基金与家庭预算同时构成挤压，也在客观上影响药物的实际可及性。第三重压力是依从性的自然衰减，服药年限越长，漏服、自行减量或间断停药的比例越高，而这些行为往往并不会主动告知医生。第四重压力则来自生物学层面——持续存在的药物选择压力，会让携带耐药改变的亚克隆在长期暴露中逐步获得增殖优势。上述四点在以老年人群为主体、病程漫长的CLL中被同时放大，构成了推动治疗模式向固定疗程转向的现实动因。

uMRD率高达94%！泽布替尼联合索托克拉一线治疗CLL/SLL疗效卓越

BGB-11417-101研究是一项正在进行的 I/Ib 期剂量递增/扩展研究，共入组137例TN CLL/SLL患者，其中61%为IGHV未突变，14%为TP53突变或del(17p)，29%的患者在基线时具有高肿瘤溶解综合征（TLS）风险。入组患者首先接受泽布替尼（320 mg，每日一次；或160 mg，每日两次）治疗8-12周，然后加用索托克拉治疗（剂量爬坡，目标剂量160/320 mg，每日一次）直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或联合治疗持续96周（24个周期）后根据方案规定选择终止治疗。主要终点为根据NCI-CTCAE v5.0评估的安全性；次要终点是根据iwCLL标准评估的总缓解率（ORR）；探索性终点为外周血不可检测微小残留病（uMRD）（uMRD4：在每10,000个白细胞中检测到的CLL细胞少于1个[<0.01%]）。

中位随访27.2个月，泽布替尼联合索托克拉方案展现出良好的耐受性。最常见的任意级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（42%）、COVID-19（39%）、挫伤（39%）和腹泻（30%）。最常见的 ≥3 级 TEAE为中性粒细胞减少（27%）。未发生临床或实验室TLS，也无因TEAE导致的死亡发生。

在135例可进行疗效评估的患者中，ORR达100%，索托克拉160 mg组和320 mg组完全缓解（CR）/不完全血液学恢复的CR（CRi）率分别为47%和50%，中位至缓解时间仅为2.6个月（范围：1.5-10.8个月），中位至CR/CRi时间为9.1个月（范围：3.9-34.5个月）。

值得注意的是，最佳uMRD4率高达94%（127/135），且达到uMRD4的患者无一例转为MRD阳性。联合治疗96周后，88例患者中有83例（94%）达到uMRD4，47例（53%）选择停止治疗（中位停药时间为4.9个月[范围：0.1-14.9个月]）。在320 mg组，达到uMRD的中位时间为2.8个月（范围：2.3-21.9个月）。随着治疗的进行，缓解持续加深，在第24、48和96周时，uMRD4率分别为81%、92%和98%。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授：CLL/SLL虽然进展缓慢，但难以治愈，并且不同亚型患者的预后具有高度异质性。尤其是携带del(17p)和/或TP53异常的CLL/SLL患者，预后通常较差，接受传统治疗方案的疗效不佳。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过优化分子结构实现对BTK靶点的精准抑制，降低脱靶效应相关毒性，已在全球多个国家及地区获批用于CLL/SLL治疗。而索托克拉作为新一代BCL-2抑制剂，对BCL-2靶点的选择性显著更高，同时药理活性更强，药代动力学特征更优，为CLL/SLL患者长期治疗的安全性提供保障。

BGB-11417-101研究数据显示，泽布替尼联合索托克拉这一“全口服、无化疗”的方案，在初治CLL/SLL患者中不仅实现了100%的ORR，更带来了高达94%的uMRD率。即使是IGHV未突变、TP53突变等预后不良的患者，该方案仍能诱导深度MRD缓解，且53%的患者在联合治疗93周后成功停药。这种快速、深度且持久的缓解，为实现CLL患者更长生存、乃至功能性治愈奠定基础。

固定疗程改变的不只是用药时长，它还重新组织了疾病长期管理的整个结构。在持续治疗模式下，随访的核心任务是同时盯住疗效与毒性，复诊节律很大程度上由取药与安全性监测所决定；一旦进入停药阶段，随访目标转为捕捉复发的早期信号，检查项目的权重、复诊间隔乃至医患沟通的内容都需要相应重排。对患者而言，停药带来的心理转变同样具有分量——从每天必须服药的长期病人，回到相对普通的缓解期个体，这种变化对生活节奏、职业安排与家庭规划的影响，很难被现有的生活质量量表完整记录，却常常是患者本人最看重的部分。对医疗体系而言，一批患者按计划退出用药，也意味着门诊资源与药品支出可以重新分配到其他需求上去。与此同时，停药并不等于管理的结束，反而对复查节律的规范性与再治疗启动标准的明确性提出了更高要求。

在安全性方面，泽布替尼联合索托克拉亦表现亮眼。其良好的安全性，特别是零TLS发生率，进一步增强了其临床应用的可及性。该研究的成功，不仅是两种优秀药物的简单叠加，更是基于对疾病生物学深刻理解的精准联合。我们相信，随着CELESTIAL-TNCLL III期研究结果的公布，这一强强联合的方案或将加速CLL/SLL治疗进入“治愈”新时代。

有限疗程模式能否真正立住，最终要看停药后疾病复发时能否重新获得有效控制。从原理上推断，若停药发生在深度缓解状态、且此前的药物暴露时间有限，残余克隆并未经历长期选择压力的塑造，对原方案再挑战仍有相当把握，这与持续用药过程中缓慢进展所提示的获得性耐药，在生物学处境上并不相同。这两类药物的耐药机制分属不同通路，理论上也为停药后复发的患者保留了序贯换用另一类药物、或重复原联合方案的余地。但必须指出，上述推断在本研究中尚无证据支撑：停药后的观察时间还很短，复发例数极少，再治疗的缓解率、缓解深度与安全性均属空白。此外，哪些患者适合按计划停药、停药后应以何种频率与手段监测，以及以影像与血象的进展还是以MRD复阳作为再治疗的启动信号，都有待Ⅲ期研究与更长随访逐一回答。

参考文献

Constantine Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood (2025) 146 (Supplement 1): 3891.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普