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Cancer Cell | 整合大规模结直肠癌单细胞转录组图谱揭示中性粒细胞表型及空间组织结构

01月14日

来源：BioArt

结直肠癌是全球最常见的胃肠道恶性肿瘤，死亡率位居世界第二，尤其是转移性结直肠癌的靶向治疗发展较为有限，绝大多数结直肠癌对免疫检查点抑制剂治疗表现耐药^【1】。单细胞RNA测序技术的出现为解析癌症异质性开辟了新途径，中性粒细胞在结直肠癌瘤内及间质区域高度富集，与CD8+ T细胞存在空间共定位，具有促瘤与抗瘤的双重功能，并能在免疫治疗作用下获得抗肿瘤表型^【2】。但基于10x Genomics平台的结直肠癌类似研究普遍存在中性粒细胞数据缺失的现象^【3-4】，因此，对结直肠癌患者中性粒细胞的深入表征将为结直肠癌治疗耐药背景下髓系-淋系细胞间相互作用提供全新见解。

近日，来自奥地利因斯布鲁克医科大学Zlatko Trajanoski团队在Cancer Cell杂志上发表了文章Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in colorectal cancer，通过整合来自650名患者、1,670份样本的76个结直肠癌单细胞RNA测序数据集，共涉及427万个细胞，并补充和纳入低mRNA含量的免疫细胞的单细胞数据以及包含370万个细胞转录组图谱和70万个细胞蛋白质组图谱的多模态空间单细胞肿瘤微环境数据，构建了一个大规模结直肠癌单细胞转录组图谱。基于这一大数据资源，确定了免疫表型特征，鉴定髓系细胞表达模式，并对中性粒细胞（包括其空间微环境定量特征）进行了系统表征。

首先，研究者们以61种主要细胞类型/状态描绘结直肠癌肿瘤微环境的高分辨率图谱，揭示了不同的细胞类型组成模式。基于肿瘤微环境的单细胞组成，研究者们进一步对肿瘤进行精细分类，将患者分为四种肿瘤免疫表型：免疫荒漠型（immune deserted）、髓系细胞主导型（myeloid）、B细胞主导型（B cell）和T细胞主导型（T cell）。此外，研究者们通过non-negative matrix factorization (NMF) 鉴定出髓系基因共表达程序，该程序涵盖对细胞周期、上皮细胞相互作用、代谢活动以及环境信号响应，例如热休克/未折叠蛋白反应、干扰素反应与缺氧应答水平的衡量。所鉴定的四种免疫调节程序博爱阔：免疫抑制反应（immunosuppressive response）、炎症反应（inflammatory response），以及B细胞/浆细胞相互作用（the consensus programs B cell/plasma cell interaction）和T细胞相互作用（T cell interaction）的基因共表达程序。这些免疫调节程序揭示了肿瘤微环境中先天性与适应性免疫细胞间复杂的相互作用网络。中性粒细胞的基因共表达程序以IL1A和IL1B等炎症基因，以及OLR1、VEGFA、PLAU等肿瘤相关中性粒细胞标志物为特征，值得注意的是，中性粒细胞高度异质性和T细胞相互作程序的高度富集，进一步支持了中性粒细胞可能作为一个两副“面孔”的靶点在肿瘤促进与抑制中具有双重作用的观点。考虑到三级淋巴结构的重要性，研究者们也分析了B细胞亚群，可以通过靶向B细胞开辟有前景的治疗途径。

其次，研究者对结直肠癌患者不同区室中的中性粒细胞亚群进行了表征，并发现了具有显著免疫治疗意义的HLA-DRA+肿瘤相关中性粒细胞表型，该表型具有抗原呈递特征，且与更好的生存结局相关。不仅如此，研究者们揭示了血液中短寿命中性粒细胞群体与结直肠癌组织中长寿命中性粒细胞群体的异质性，提示结直肠癌组织慢性炎症微环境的特征。进一步利用结直肠癌患者来源的类器官，研究者们提供了基因型与免疫表型关联的证据，揭示KRAS突变肿瘤能将中性粒细胞极化为促肿瘤表型。

研究者们联合单细胞空间转录组分析揭示了细胞通过不同细胞组成构建功能性细胞微环境。其中特别值得关注的是一个中性粒细胞富集的微环境，结果提示中性粒细胞通过IL-1信号通路与成纤维细胞相互作用，然而这类髓系细胞主导型结构形成的驱动因素尚不明确，值得在结直肠癌及其他实体瘤背景下开展进一步研究。

最后，通过结直肠癌原位小鼠模型，研究者们发现肿瘤来源信号可调控骨髓中的中性粒细胞，提示肿瘤诱导的粒细胞生成作用。此外，研究者们发现Siglec-F+ 中性粒细胞在小鼠结直肠癌浸润比例高而在外周循环中很少。因此，通过对骨髓和/或肿瘤微环境进行靶向干预，有望利用中性粒细胞重编程实现更有效的癌症治疗。

综上，本研究整合了大规模结直肠癌单细胞转录组数据，并构建单细胞分辨率结直肠癌图谱（可通过cell-x-gene平台https://crc.icbi.at 进行交互式探索）, 这一高分辨率结直肠癌图谱的开发利用，有望为开发针对免疫检查点抑制剂应答不足的结直肠癌患者的联合疗法奠定基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.003

责任编辑：肿瘤资讯-古木
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01月14日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

中性粒细胞的基因共表达程序以IL1A和IL1B等炎症基因，以及OLR1、VEGFA、PLAU等肿瘤相关中性粒细胞标志物为特征，值得注意的是，中性粒细胞高度异质性和T细胞相互作程序的高度富集，进一步支持了中性粒细胞可能作为一个两副“面孔”的靶点在肿瘤促进与抑制中具有双重作用的观点。