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沈建箴教授：聚焦双表达淋巴瘤治疗困境，泽布替尼联合R-CHOP方案实现强效破局

01月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双表达淋巴瘤（DEL）指淋巴瘤组织免疫组化染色MYC和BCL2蛋白同时高表达，约占新诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的20%-30%。尽管R-CHOP方案是DLBCL的标准一线治疗，但DEL患者接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）治疗预后较差，5年总生存率（OS）仅为39%，亟需探索更有效的治疗策略。Cancer期刊发表的一项2期临床研究评估了泽布替尼联合R-CHOP治疗DEL患者的疗效和安全性，为DEL患者带来了新的希望。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对研究结果进行深度解读和点评，以飨大家。

DEL之所以成为DLBCL中的难点，与其背后的生物学特征直接相关。MYC与BCL2同时高表达，意味着肿瘤细胞既获得了增殖驱动，又获得了抗凋亡能力，这一组合削弱了以蒽环类为核心的免疫化疗所依赖的细胞毒杀伤效应。此外，DEL在non-GCB型DLBCL中富集，这一亚型常伴MYD88、CD79B等突变，B细胞受体信号通路的持续活化是其侵袭性的重要来源。既往针对DEL的强化尝试，如以剂量调整的EPOCH-R替代R-CHOP，并未在随机研究中显示出稳定的生存获益，这也提示单纯提高化疗强度未必是正确的方向；把作用于B细胞受体信号通路的靶向药物加入标准方案，在机制上更贴合这一亚型的病理特点。

泽布替尼联合R-CHOP治疗DEL患者疗效显著，ORR达89.6%，2年PFS率达81.25%

该研究为多中心、单臂、2期临床研究，共纳入48例新诊断的DEL患者（免疫组化：MYC≥40%且BCL2>50%）。入组患者接受泽布替尼治疗6个月，并接受R-CHOP方案治疗6-8个周期。主要终点为无进展生存期（PFS）和OS。次要终点为完全缓解率（CRR）、客观缓解率（ORR，完全缓解[CR]+部分缓解[PR]）以及不良事件（AE）。

结果显示，泽布替尼联合R-CHOP治疗DEL患者ORR达89.6%，CRR为 83.3%。中位随访29.3个月，中位PFS和OS均未达到。2年PFS和OS分别为81.25%和93.75%。对患者PFS和OS多变量分析显示，多变量分析显示，BCL-6 基因重排是PFS（风险比 [HR]，0.247；95%CI，0.068–0.9；p =0 .034）和OS（HR，0.057；95% CI，0.006–0.591；p = .016）的不良预后因素，结外受累数量亦显著影响患者OS（HR，15.12；95% CI，1.07–213.65；p =0.044）。

安全性方面，泽布替尼+R-CHOP方案治疗耐受性良好，无剂量减少或中止发生。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症（18例；37.5%）、肺部感染（11例；22.9%）、发热性中性粒细胞减少症（3例；6.3%）、贫血（4例；8.3%）和血小板减少症（4例；8.3%）。

从疗效数据的层次来看，这项研究提供的信息不止于缓解率本身。89.6%的总缓解率与83.3%的完全缓解率之间差距很小，说明取得缓解的患者中绝大多数达到的是完全缓解，而非停留在部分缓解水平——在DLBCL中，能否在一线取得完全缓解，往往直接决定后续是否会走向复发难治。与之呼应的是生存数据：中位随访29.3个月时中位无进展生存期与总生存期均未达到，2年无进展生存率81.25%、总生存率93.75%，明显高于既往报道中DEL接受R-CHOP治疗时5年总生存率约39%的历史水平。

入组标准的设定也值得一提。该研究以免疫组化MYC≥40%且BCL2>50%作为DEL的界定阈值，与目前多数文献采用的标准一致；这一点在跨研究比较时相当关键，因为不同中心对双表达的判读阈值若不统一，所纳入人群的预后构成就会出现明显差异，进而影响疗效数据的可比性。研究采用多中心设计、共纳入48例新诊断患者，在这一相对少见的亚型中已属规模可观的前瞻性队列。

多因素分析的结果同样值得临床留意。BCL-6基因重排被识别为无进展生存与总生存的不良预后因素，结外受累数量则显著影响总生存。这提示即便在加入泽布替尼之后，DEL内部仍然存在预后分层，并非所有患者都能获得同等程度的获益；对合并BCL-6重排或多部位结外受累的患者，是否需要在一线阶段进一步强化治疗、或提前规划后续策略，是临床上需要个体化考量的问题。这类亚组信息虽然基于有限样本，但对识别高危人群、安排随访密度具有实际参考价值。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：长期以来，DEL的治疗一直是临床实践中的“痛点”。尽管R-CHOP方案时DLBCL的标准治疗，但其治疗DEL患者效果有限。既往有关强化治疗（如 DA-EPOCH-R）或在R-CHOP基础上联合其他治疗的探索，大多未取得令人满意的结果。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，凭借其独特的药代动力学特征，实现了高BTK靶点抑制，不仅有效降低了脱靶效应带来的毒性，更在分子机制上奠定了其更持久的疗效优势。该研究首次证实了泽布替尼联合R-CHOP方案在DEL高危亚型中的卓越疗效。其高达83.3%的CRR和超过80%的2年PFS率，为DEL患者提供了强效新选择，有望改变该领域的临床实践。随着后续更大样本量、更长随访周期研究的深入开展，ZR-CHOP 方案有望从“探索性尝试”晋升为新诊断 DEL 患者的一线标准治疗范式，助力更多患者获益。

安全性方面的表现，是这一方案能否推广的另一关键。研究中未发生剂量减少或治疗中止，最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（37.5%）与肺部感染（22.9%），其余如发热性中性粒细胞减少、贫血与血小板减少的发生率均在10%以下。这一毒性谱与R-CHOP本身的已知特征基本一致，说明在标准方案上叠加泽布替尼并未带来明显的额外负担，这与其对BTK靶点的高选择性、脱靶效应较少有关。对于需要完成6~8个周期化疗的DLBCL患者而言，能否按计划足量完成疗程，往往与方案本身的有效性同等重要。

当然，现有结论仍需在更严格的证据框架下检验。该研究为多中心、单臂的Ⅱ期设计，共纳入48例患者，缺少同期对照，与R-CHOP历史数据的比较属于跨研究的间接对照，患者基线与评估标准并不完全一致；中位随访29.3个月对DLBCL而言尚属中期，虽然多数复发发生在治疗后2年内，但仍需更长随访确认长期获益。此外，泽布替尼的用药时长设定为6个月，是否需要延长、以及哪些患者更适合延长，本研究亦未回答。后续若有随机对照研究验证这一组合的价值，ZR-CHOP在DEL一线治疗中的位置将更为明确。

参考文献

Xia Yin, et al. Zanubrutinib plus R-CHOP for the treatment of newly diagnosed double-expressor lymphoma: A phase 2 clinical study. Cancer. 2025 Jan 1;131(1):e35697.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-Sally