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一文总结：非小细胞肺癌MET异常的特征及其治疗方案

05月22日

来源：Oncologist Onco lnfo

MET简介

MET全称为间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor），也称为c-MET，为原癌基因，位于人类第7号染色体长臂7q21-31，DNA长度约为125kb，包含21个外显子和20个内含子。

MET基因编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体，亦被称为肝细胞生长因子受体（HGFR）。主要由胞外和胞内两部分结构组成，胞外主要包含1个semaphorin（SEMA）结构域、1个plexin-semaphorin-integrin（PSI）结构域以及4个连续的immunoglobulin-plexin-transcription factors（IPT1-4）结构域；胞内主要由近膜结构域（JM）、酪氨酸激酶结构域（TK）、C端多功能对接位点（MDS）三部分构成。

当HGF与c-Met结合后，会诱导c-Met发生二聚化，导致自身磷酸化并激活下游信号通路，如RAS-MAPK、PI3K-AKT和STAT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应，这在正常组织发育和肿瘤进展中都发挥着重要作用。

一、MET异常分类

非小细胞肺癌（NSCLC）中MET异常（MET alteration）包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET14跳突）、MET基因扩增、MET蛋白过表达、MET基因融合及MET基因点突变（主要是激酶区突变）等，其中MET14跳突、MET基因扩增、MET蛋白过表达在临床中具有意义。上述MET异常均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。

MET14跳突通过阻碍蛋白降解持续激活下游信号；
MET基因点突变、MET基因融合以及MET基因扩增则直接激活MET激酶或导致蛋白表达增加，进而持续激活下游信号；
MET蛋白水平的过表达可使细胞膜表面MET受体增加，HGF敏感性增加，也可导致MET通路的异常活化。

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图1 非小细胞肺癌中MET异常的发生率和临床意义

二、MET14跳突

MET蛋白可通过Casitas B系淋巴瘤（CBL）E3泛素连接酶介导的泛素化降解进行负向调控。MET基因第14号外显子编码的近膜结构域中包含CBL结合位点（Y1003），是MET蛋白负向调控的重要区域。CBL与Y1003结合并介导MET蛋白泛素化，从而导致MET蛋白降解。
MET14跳突造成的MET蛋白近膜结构域缺失、Y1003位置氨基酸改变或缺失等变异形式均可导致MET蛋白泛素化障碍、MET稳定性增加和降解减少，从而引起下游信号的持续激活。
目前已报道的MET14跳突主要发生区域包括分支位点（branch site，单核苷酸）区域、多嘧啶区域（poly‑pyrimidine tract，16个核苷酸）、剪接受体位点（splice accept orsite，上游2个核苷酸）以及剪接供体位点（splice donor site，下游2个核苷酸）。当以上区域发生突变时，将导致mRNA异常剪接，表现为MET第14号外显子区域丢失，第13与15号外显子发生融合。

MET第14号外显子跳跃突变主要分布区域

中国大陆NSCLC人群中MET14跳突的比例为0.9%~4.0%，中国香港和中国台湾分别为2.6%和3.3%，略低于国外人群数据（2%~4%）。MET14跳突通常发生在老年患者，在肺腺癌患者中的发生率（约3%）高于肺鳞癌患者（1%~2%），在肺肉瘤样癌患者中有更高的发生率（5%~32%）。研究数据显示，携带MET14跳突的NSCLC患者有0.3%~10.0%同时携带EGFR突变，6.4%~28.5%同时携带EGFR基因扩增。未使用MET抑制剂时，MET14跳突通常与高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后相关。
METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者可使用MET抑制剂，如谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼，无法耐受化疗或含铂化疗后疾病进展可使用赛沃替尼。

IV期MET外显子14跳突一线治疗

2025CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

三、MET基因扩增

MET基因扩增是指该基因拷贝数（gene copy number, GCN）增加，包括局部扩增和多体2种形式。局部扩增是指MET基因（或合并周围区域）的拷贝数增加，而位于染色体其他区域的基因的拷贝数没有明显变化；多体是指整条染色体（或染色体较大区段）的拷贝数增加。2种形式都可能导致MET mRNA水平上调，进一步增加MET蛋白表达，从而增加激活状态的MET通路信号。
MET基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有发现，NSCLC中原发MET基因扩增发生比例为1%~5%。MET基因扩增与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关。
MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后，是EGFR‑TKI耐药的重要机制之一。继发MET基因扩增在EGFR信号通路被EGFR‑TKI抑制时，作为旁路信号途径绕过EGFR激活下游通路导致耐药。不同代EGFR‑TKI耐药后出现MET基因扩增比例不尽相同。第一、二代EGFR‑TKI耐药后MET基因扩增的比例为5%~22%，第三代EGFR‑TKI奥希替尼一线耐药后MET基因扩增比例为7%~15%，二线耐药后为5%~50%。
MET基因扩增也是ALK‑TKI耐药机制之一，第二、三代ALK‑TKI耐药后MET基因扩增的比例约为13%。
EGFR‑TKI联合MET抑制剂（如奥希替尼联合赛沃替尼）是继发MET基因扩增导致的EGFR‑TKI耐药患者的潜在治疗策略。相关临床研究有TATTON研究、ORCHARD研究、SAVANNAH研究、III期SACHI研究、SCC244-203研究、INSIGHT研究等。

四、MET蛋白过表达

NSCLC中MET蛋白过表达的比例为13.7%~63.7%，EGFR‑TKI经治的EGFR突变的晚期NSCLC患者中MET蛋白过表达的发生率为30.4%~37.0%。
经EGFR-TKIs治疗的具有EGFR突变且伴随MET过表达的NSCLC患者，Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)是一种首创抗c-MET的抗体偶联药物( ADC)是首个针对MET的抗体药物偶联物（ADC），Teliso-V联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药后c-MET过表达NSCLC锋芒毕露，基于该Ⅱ期研究，Teliso‑v获得了FDA突破性疗法认证，相应的Ⅲ期临床研究正在进行中，提示MET蛋白过表达可作为晚期NSCLC靶向治疗的生物标志物。
INSIGHT与TATTON等研究显示，EGFR‑TKI耐药后METIHC≥50%的肿瘤细胞3+的患者可能从EGFR‑TKI联合MET抑制剂治疗中获益。SAVANNAH研究显示奥希替尼耐药后MET IHC≥90%的肿瘤细胞3+的患者可以从奥希替尼联合赛沃替尼治疗中获益，进一步确定了MET蛋白过表达作为生物标志物的重要价值。

五、MET异常检测方法

针对NSCLC中MET异常，常见的分子病理检测方法主要包括IHC、FISH、逆转录即时荧光定量PCR（RT‑qPCR）、二代测序技术等。

MET ex14跳突检测方法

可使用RT-qPCR、DNA NGS或RNA NGS进行检测，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测。

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MET基因扩增检测方法

FISH是检测MET基因扩增的金标准，可以通过两种方式定义MET扩增：

第一种方法依赖于确定基因拷贝数（gene copy number, GCN），即Cappuzzo标准：将MET扩增定义为每个细胞中存在5个或更多的MET拷贝数（MET GCN≥5）。
第二种方法通过计算MET与7号染色体着丝粒（centromere of chromosome 7, CEP7）的比值比值≥2.0来定义扩增，并进一步将扩增细分为低（≥1.8至≤2.2）、中（>2.2至<5）、高（≥5）三个级别，有助于更精细地评估MET扩增水平。当MET/CEP7≥2时，判断为局部扩增；当MET GCN≥5且MET/CEP7<2时，判断为多体。

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MET蛋白过表达检测方法

免疫组织化学法（IHC），≥50%肿瘤细胞呈现强或中等染色。

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六、MET异常治疗专家共识

MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）

METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者可使用谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼，无法耐受化疗或含铂化疗后疾病进展可使用赛沃替尼（2A）。
EGFR突变伴MET扩增的晚期NSCLC患者可使用奥希替尼联合赛沃替尼进行治疗；EGFR阴性、MET扩增患者可使用卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼或克唑替尼单药进行治疗（2B）。
MET继发扩增的晚期NSCLC患者可使用EGFR-TKIs联合MET-TKIs进行治疗（2A）。
可尝试使用谷美替尼治疗驱动基因阴性MET蛋白过表达患者，或使用EGFR-TKIs联合MET-TKIs治疗EGFR耐药后MET蛋白过表达的NSCLC患者（2B）。

治疗METex14跳跃突变的靶向药物在局部晚期或转移性NSCLC中关键临床研究数据

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治疗MET原发扩增的靶向药物在局部晚期或转移性NSCLC中关键临床研究数据

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治疗MET继发扩增的靶向药物在局部晚期或转移性NSCLC中关键临床研究数据

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参考文献

[1]陈军,韩宝惠,胡毅,等.MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）[J/OL].中国肺癌杂志,1-13.
[2]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识.中华病理学杂志,2022，51(11) : 1094-1103.
[3]MET免疫组织化学标准化判读专家委员会,中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组,非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）.中华病理学杂志,2023，52(11) : 1090-1097.
[4]陈军,李昕,刘夏,等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.
[5]韩森,马旭,方健.非小细胞肺癌MET基因突变的机制及靶向药物研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(07):609-614.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

05月22日

申苗苗

成武县人民医院 | 肿瘤内科

非小细胞肺癌（NSCLC）中MET异常（MET alteration）包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET14跳突）、MET基因扩增、MET蛋白过表达、MET基因融合及MET基因点突变（主要是激酶区突变）等，其中MET14跳突、MET基因扩增、MET蛋白过表达在临床中具有意义