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2024 AACR｜靶向PIK3CA、KRAS G12C治疗CRC最新进展，将精准与协同进行到底

2024年05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，2024美国癌症研究学会（AACR）年会成功举行，大会带来的全球肿瘤领域的最新进展成为领域内专家学者关注的焦点。作为癌症研究领域的年度盛事，本届AACR大会以“激励科学·推动进步·革新诊疗”为主题，不仅展示了一年来癌症基础和临床研究的最新发现，更是为领域内专业人士提供了一个宝贵的交流和学习机会。
在结直肠癌（CRC）领域，基于肿瘤分子分型的新药研发与治疗策略探索持续进行，为临床带来了更多的精准治疗选择。这种基于分子特征的个性化治疗策略，通过识别肿瘤的特定基因突变，为患者提供精准的靶向治疗，显著延长了生存期，并提升生活质量。在本届AACR大会上，针对PIK3CA、KRAS G12C等基因突变的靶向治疗及其联合治疗策略的相关最新研究数据披露，这些研究进展不仅体现了mCRC治疗策略的个性化和精准化，也反映了当前肿瘤治疗领域的创新趋势。
基于此，我们特邀南昌大学第一附属医院项晓军教授分享相关研究成果，以期及时传递结直肠癌领域内最新研究进展，并为未来的研究及临床实践指明方向。

特邀嘉宾

项晓军

主任医师，教授，博士研究生导师

南昌大学第一附属医院肿瘤科副主任
江西省腹部肿瘤个体化诊治重点实验室负责人
入选江西省“双千计划”科技创新高端人才项目，江西省“新世纪百千万人才工程”，江西省杰出青年人才培养计划。荣获中国抗癌协会科技奖二等奖1项（排名第2）、江西省科技进步二等奖两项（排名分别为第1和第2）。临床研究成果分别被美国NCCN肠癌指南、欧洲ESMO胃癌指南推荐采用。
现任CSCO结直肠癌专委会委员；CACA中西医整合结直肠癌专委会常委；CACA黑色素瘤专委会常委；CACA肿瘤药物临床研究专委会委员；CACA肿瘤整体评估专委会委员；中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委；北京癌症防治学会胃癌防治专委会常委；江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主任委员；江西省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副主任委员；江西省抗癌协会化疗专委会副主任委员；江西省免疫学会常务理事等。

研究一（摘要号：CT007）

Copanlisib联合纳武利尤单抗治疗MSS CRC的1/2期临床试验

研究背景及设计

PIK3CA基因在CRC中频繁突变，进而导致结构激活并促进肿瘤细胞生长。PI3K还可调节免疫，抑制这一通路，可以实现对Treg细胞及髓源性抑制细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免疫反应。小鼠实验显示，PD-1抑制剂联合PI3K抑制剂较两者单独使用相比，CD8+T细胞/Treg比率增加，小鼠存活率提高。本研究为一项多中心1/2期临床试验，旨在评估PI3K抑制剂Copanlisib与纳武利尤单抗联合治疗转移性MSS CRC患者的疗效和安全性。研究分为两个队列：队列1为PIK3CA突变型（PIK3CAm），队列2为PIK3CA野生型（PIK3CAwt）。所有入组患者均至少接受过两线前期治疗。

研究结果

从2019年2月至2022年4月，研究共入组39例患者，其中6例参与1期试验，33例参与2期试验（其中22例为PIK3CAm，17例为PIK3CAwt）。患者的基线特征和最佳治疗反应如表1所示。

表1

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研究中未观察到剂量限制性毒性，大多数患者可耐受预期的毒性反应，最常见的是高血压（41%）和斑丘疹（10%）。在队列1中，3例患者（14%）获得部分缓解（PR），3例患者病情稳定（SD）（1.7～4.7个月）。在队列2中，1例患者（6%）PR，4例患者SD（3.8～7.4个月）。值得注意的是，4例缓解的患者有效持续时间均超过2年。

研究还包括了连续活检和血液抽取进行进一步研究，以探讨治疗相关机制。研究将通过循环细胞因子谱、外周血单个核细胞（PBMC）质谱细胞术及多重免疫荧光成像（CyCIF）等技术，剖析治疗过程中伴随的免疫和PI3K通路的变化，及其与患者临床应答间的关联，并确认治疗应答相关的基线生物标志物和作用机制。

研究结论

Copanlisib联合纳武利尤单抗在MSS CRC患者中表现出良好的耐受性。PIK3CAm CRC队列达到了研究主要终点，即客观缓解率。

专家点评

MSS型晚期CRC对PD-1单抗治疗不敏感，单药有效率几乎为零。PIK3CA基因在CRC中频繁突变，并促进肿瘤的发生发展。既往研究发现，PI3K抑制剂可以促进肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润与活化，同时降低免疫抑制性的M2型巨噬细胞和调节性CD4+T细胞的浸润，并诱导免疫记忆的形成；促进巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，解除M2型巨噬细胞对CD8+T细胞的增殖抑制。此外，PI3K抑制剂还能实现对Treg细胞及髓源性抑制细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免疫反应。本研究纳入含PIK3CA突变型的晚期CRC患者中，客观有效率达到14%（3/22），并且有效患者的PFS超过2年，结果令人惊喜。该研究结果为MSS型晚期CRC患者提供了一项含免疫检查点抑制剂的治疗新方案，当然，以上结果有待后期更大样本量的研究进一步证实。

研究二（摘要号：CT013）
KRYSTAL-1研究：Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变mCRC患者的疗效和安全性

研究背景及设计

KRAS G12C突变在CRC中的发生率为3%～4%，其与标准化疗治疗较短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。Adagrasib（Ada）是一种选择性和不可逆的KRASG12C抑制剂，具有长半衰期（23小时）、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统穿透能力。研究表明，KRAS G12C抑制剂在CRC患者中发生的适应性耐药可能与表皮生长因子受体（EGFR）介导的MAPK途径再激活相关，而Ada与抗EGFR抗体西妥昔单抗联合使用或可减轻这种耐药性。KRYSTAL-1试验的1期队列已经证明了Ada联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变CRC患者中的临床活性，Ada也因此被FDA授予突破性疗法认定。本研究展示了KRYSTAL-1试验更新的1期队列和单独的2期队列的汇总数据。

研究结果

截至2023年6月30日（中位随访时间为11.9个月），共有94例患者接受了Ada联合西妥昔单抗治疗。这些患者中位年龄为57岁，53%为女性，中位前期系统治疗线数为3（范围1-9），51%/49%的患者ECOG PS为0/1。根据盲独立中央审查（BICR）评估，客观缓解率（ORR）为34.0%（32/94），疾病控制率为85.1%（80/94）；中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月（95% CI 4.2-7.6），中位PFS为6.9个月（95% CI 5.7-7.4），中位OS为15.9个月（95% CI 11.8-18.8）。

在安全性方面，1～2级和3～4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为72.3%和27.7%，未发生5级TRAEs。33%的患者因TRAEs导致总体剂量减少，因TRAEs需要降低Ada、西妥昔单抗剂量的患者比例分别为29.8%、6.4%，此外，1例患者需要同时减少Ada和西妥昔单抗剂量。没有患者因为TRAEs导致Ada停用；8.5%的患者因TRAEs需要停用西妥昔单抗。

研究结论

在KRYSTAL-1试验汇总的1/2期注册队列中，KRAS G12C突变的CRC患者进行了多线前期治疗，而Ada联合西妥昔单抗治疗在这些患者中表现出良好的耐受性和具有临床意义上的抗肿瘤活性。目前正在进行3期KRYSTAL-10试验（NCT04793958），以进一步明确Ada联合西妥昔单抗作为KRAS G12C突变CRC二线治疗的疗效。

专家点评

KRAS G12C突变在CRC中的发生率为3%～4%，针对该靶点的药物已经研究多年，幸运的是在最近两年，我们已经看到了上市的靶向药物，比如Sotorasib及Adagrasib。Sotorasib从单药到联合EGFR单抗，以及联合EGFR单抗+化疗的过程中，客观有效率也从10%提高到30%，以及60%。Adagrasib是一个具有选择性和结合不可逆的KRAS G12C抑制剂，半衰期长（23小时）、并具有中枢神经系统穿透能力。作为单药使用，Adagrasib可获得近20% 的ORR。在本研究中，Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的ORR为34%。Adagrasib联合西妥昔单抗的III期研究KRYSTAL-10也正在进行中。此外，2023年ESMO会议中，来自中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队报道的另外一个KRAS G12C抑制剂D-1553（ Garsorasib）联合西妥昔单抗，获得高达45%的ORR。因此，目前KRAS G12C突变已经成药，为了提高疗效，现有的治疗模式结果鼓励联合用药。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-SY