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十邑论坛第252期｜现在已经是ctDNA在胃肠道肿瘤中应用的“黄金时段”了吗

07月23日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学大会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了来自美国的Stacey A Cohen教授所分享的ctDNA在结直肠癌和胰腺癌中的最新研究进展和临床应用前景，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

循环肿瘤DNA在结肠癌与胰腺癌中的应用现状与挑战

个人认为，对于结肠癌患者，当前的循环肿瘤DNA（ctDNA）数据已较为成熟，应逐步纳入临床实践。然而，ctDNA在临床实践中的具体应用细节，尤其是在检测方法和化疗方案选择上，仍需进一步明确。至于胰腺癌，尽管微小残留病灶（MRD）的数据正逐渐积累，但尚不足以指导临床实践，在未来的工作中需要进行更加深入的评估。

ctDNA脱落情况因肿瘤类型不同而异。结直肠癌的ctDNA脱落率较高，脱落细胞具有较高的ctDNA分数和变异等位基因频率（VAF）。而胰腺癌的ctDNA脱落率较低，分数通常也较低。数据显示，结直肠癌ctDNA的VAF≥10%的占39%，而胰腺癌仅占11%。因此，当我们考虑使用ctDNA来定制治疗策略时，可以在手术后的特定时间点（图1蓝色箭头所示位置）检测ctDNA，并在辅助治疗期间进行纵向跟踪，以评估治疗效果，确定最适合患者的方法。

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图1. 结直肠癌手术后ctDNA检测与纵向跟踪方案

结直肠癌患者的ctDNA指导辅助治疗研究

对于II期结直肠癌，我们通常关注患者的微卫星稳定性。微卫星不稳定的II期患者通常不会接受辅助化疗，而对于微卫星稳定的患者，化疗方案、治疗持续时间以及是否需要化疗等问题仍需权衡。DYNAMIC研究的重点在于通过ctDNA帮助我们确定哪些患者需要接受辅助治疗。

该研究将患者按照2:1的比例随机分配到ctDNA指导管理组和标准管理组(图2)。在ctDNA指导组中，ctDNA阳性的患者接受辅助化疗，阴性的患者则接受观察。该研究采用个体化定制的肿瘤ctDNA检测方案，即在治疗前对患者进行ctDNA先验分析。研究结果显示，患者的中位变体数为3个，化疗并非强制性。同时，20%的患者存在微卫星不稳定性，40%的患者被确定为临床高风险。该研究的主要终点是无复发生存期，研究结果达到了临床和统计学上的非劣效性终点。

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图2. DYNAMIC研究的实验设计与患者分配方案

尽管ctDNA指导组接受术后辅助化疗的比例明显低于标准管理组（15%vs28%），但两组的无复发生存期无显著差异。另外，标准管理组90%的患者接受了氟尿嘧啶治疗，而ctDNA指导组中62%的患者接受了含奥沙利铂的双药化疗。

在T4N0组中，ctDNA指导治疗的患者5年无复发生存率为81.2%，而标准治疗组为70%（图3）。两组中接受化疗的患者数量存在一定差异：ctDNA指导组中27.3%的患者接受化疗，其中15.9%接受含奥沙利铂的化疗；而标准治疗组中70%的患者接受化疗，其中10%接受含奥沙利铂的化疗。在IDEA研究中，所有患者均接受含奥沙利铂的治疗，高风险II期患者的5年无复发生存率为73.7%。

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图3. T4N0组中ctDNA指导治疗与标准治疗组的无复发生存率及化疗接受情况

在T4结肠癌患者中，20.3%存在微卫星不稳定性，但标准治疗组中的ctDNA阳性率未知。研究发现，ctDNA指导组与标准治疗组的5年总生存（OS）率分别为93.8%和93.3%，差异无统计学意义。然而，ctDNA阴性患者的预后明显优于阳性患者，5年OS率分别为95.3%和85.6%。另外，ctDNA阳性患者的生存曲线在术后3年开始分离，进一步分析发现ctDNA较放射学结果能提前约6个月检测到肿瘤复发（图4）。

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图4.T4结肠癌患者ctDNA状态与OS关系

胰腺癌患者的ctDNA检测与动态研究

胰腺癌的治疗效果及预后较差，所有接受切除手术的患者应接受术后辅助治疗，主要方案为改良FOLFIRINOX或吉西他滨联合卡培他滨化疗方案。DYNAMIC胰腺癌研究旨在优化胰腺癌辅助治疗方案。研究发现，KRAS基因突变在约90%的胰腺癌病例中存在，晚期胰腺癌中ctDNA检出率更高。使用ddPCR技术检测，约64%的患者可检测到高VAF的ctDNA，这与较差的OS相关（图5）。

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图5. 胰腺癌中ctDNA高VAF与OS相关

另一项研究表明，化疗后ctDNA的VAF降低与更长的无进展生存期（PFS）相关。将ctDNA作为MRD标志物，约24%的患者术后检测为阳性，相较于CA19-9，ctDNA是更强的预后预测指标。DYNAMIC胰腺癌研究使用肿瘤先验分析检测KRAS、TP53等基因突变，结果显示ctDNA是影响预后的独立风险因素。ctDNA阴性患者的中位RFS为22个月，而阳性患者仅为13个月（图6）。

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图6. 化疗后VAF降低与PFS的关系及ctDNA作为MRD标志物的预测能力

研究总结与未来展望

综上所述，这些前瞻性研究采用综合分析方法，证实了ctDNA的标志物意义。尽管研究在美国和澳大利亚进行，且平台尚未上市，但其临床需求仍然高。对于II期结肠癌来说，未来需要更细致的研究，以针对低风险和高风险患者采取不同的治疗策略。目前肿瘤组织未知分析在改进，检测失败率已降低。虽然本研究使用经过验证的生存终点，但化疗异质性和医生偏见仍可能对结果产生影响。

我们应不断优化检测方法，纳入表观基因组变异检测，并在特定临床场景下进行评估。ctDNA在实体肿瘤领域具有革命性意义，可指导化疗方案选择。在结肠癌治疗中，ctDNA应用已较为成熟，应考虑将其纳入治疗评估；而在胰腺癌治疗中，ctDNA的应用仍有待深入探索。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong