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TRAILBLAZER（开拓者）研究：转化不可切，治愈新希望广东省肺癌研究所不可手术III期NSCLC SHR-1701诱导治疗研究荣登国际顶刊《Cancer Cell》

2024年06月21日

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一、研究背景

III期非小细胞肺癌（NSCLC）是高度异质性的一类肿瘤，治疗是非常复杂的，常常需要包括外科、内科、放疗科等多学科会诊讨论，以确定治疗方案。近年来，肿瘤免疫治疗在晚期NSCLC治疗中取得巨大进展。随后在局部晚期手术不可切除的NSCLC中，PACIFIC研究及GEMSTONE-301的结果改变了不可手术切除的局部晚期NSCLC的临床实践。对于III期不可切除的NSCLC，目前推荐使用根治性同步或续贯放化疗，在局部治疗后未进展的患者中进一步进行免疫巩固治疗。

然而同步或续贯放化疗后只有约70%患者有机会进一步接受免疫巩固治疗，实践中仍然存在着未满足的临床需求。此外，随着多项研究证实免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗治疗NSCLC，能进一步提高早期NSCLC患者疗效，将免疫治疗更早的引入至III期不可切除NSCLC患者诱导治疗方案是否能进一步提高疾病控制率，甚至将一部分患者转为可手术治疗？以上这些困扰着临床医生的问题，需要良好设计的临床研究来回答。

在这样背景下，广东省人民医院、广东省肺癌研究所的吴一龙教授开展了TRAILBLAZER研究（“开拓者”研究）。这是一项针对III期不可切除的NSCLC探索免疫诱导治疗在III期不可切NSCLC患者中疗效和安全性的研究。2024年6月20日，TRAILBLAZER研究结果正式发表在了国际权威学术期刊《Cancer Cell》上，影响因子50.3。这一项开创性的研究显示，III期不可切除NSCLC患者接受免疫治疗为基础的诱导治疗方案后，其中一部分患者转化为可手术，这些患者接受手术治疗后可能达到根治，显示出优于化放疗后免疫巩固治疗模式的优势。这项设计巧妙的研究为III期不可切除NSCLC提供了新的治疗模式。

二、研究药物

SHR-1701是恒瑞自主研发的靶向PD-L1和TGF-β双靶点的双特异性抗体，TGF-β除了可以促进肿瘤的进展和转移之外，还能进一步上调抗原递呈细胞（APC）上的PD-L1表达，因此，在抑制PD-1/PD-L1通路的基础上，靶向肿瘤微环境中的TGF-β靶点可以进一步使T细胞恢复活性，增强免疫应答。

三、研究设计

本研究纳入经充分MDT评估后确认为III期不可切除的NSCLC患者。患者入组前由中心实验室进行肿瘤的PD-L1 TPS表达，并根据TPS表达水平进入不同的诱导队列。PD-L1 TPS< 50%的患者进入诱导队列A，接受SHR-1701联合化疗进行3个周期的诱导治疗。对于PD-L1≥50%的患者者，按1：1随机进入诱导队列B或者诱导队列C。诱导队列B的治疗方案与诱导队列A一致，进行3个周期的SHR-1701联合化疗。诱导队列C则采用SHR-1701单药进行3个周期的诱导治疗。

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图 1 研究设计图

每个中心均组建了至少由胸外科、放疗科、肿瘤内科和影像科等多学科医生组成的多学科诊疗（MDT）团队。在完成3个周期的诱导治疗后，所有患者均会进行MDT团队多学科会诊，并决定下一步的治疗方式。对于MDT评估可以进行手术的患者，则接受手术治疗；如MDT团队评估仍然不能手术，则会进入放疗科进行根治性化放疗。

所有患者完成局部治疗后，开始16个周期的SHR-1701的巩固治疗，之后进入随访阶段。

本研究主要终点为诱导治疗后的客观缓解率（ORR，objective response rate）以及患者的无事件生存时间（EFS，event free survival）。

四、研究结果

从2020年11月至2022年1月，该研究共107例患者入组，其中队列A 88例，队列B 9例，队列C 10例。截至2023年9月，中位随访时间达22.2个月。93%的患者完成3周期诱导治疗。86例患者接受了后续的局部治疗（其中接受手术27例，接受放疗59例）

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图 2 诱导治疗后及治疗全程肿瘤反应

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图 3 各治疗组无事件生存期

疗效结果显示，接受SHR-1701+化疗（A组+B组）诱导治疗后的客观缓解率（ORR）为58%（95% CI 47-68）。接受SHR-1701单药（C组）诱导治疗后的ORR为40%（95% CI 12-74）。在所有接受放疗的患者中，SHR-1701+化疗（A组+B组）的治疗全程ORR达到71%（95% CI 61-80），DCR为93%（95% CI 86-97）；SHR-1701单药（C组）患者治疗全程ORR为60%（95% CI 26-88），DCR为90%（95% CI 56-100）

总体人群的中位EFS达24.2个月，总体人群12个月和24个月的OS率分别为87.9%和79.9%。

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图 4 术后病理评估

手术结局显示，有27例（25%）患者接受了根治性手术，所有患者均达到R0切除；12例（44%）患者达到主要病理缓解（MPR），7例（26%）患者达到完全病理缓解（pCR）。在接受手术患者中，18个月的EFS率达74.1%（95% CI 43.0-69.3）；而在接受放疗的患者中，18个月的EFS率为57.3%（95% CI 43.0-69.3）。

安全性结果显示，没有出现新的安全信号，总体不良反应安全可耐受。

五、研究价值与意义

吴一龙教授团队所开展的这项研究，针对III期不可手术的NSCLC患者，采用了SHR-1701联合化疗诱导治疗的方案，并辅以手术或放疗，取得了显著且富有前景的治疗效果，同时其安全性亦得到了有效保障。该研究不仅首次证实，通过诱导治疗后，约四分之一的不可手术III期NSCLC患者得以成功实施手术，并因此获得了更为优越的生存结果。这一重要研究成果已全文刊登于《Cancer Cell》杂志，该杂志在学术界享有极高声誉，影响因子高达50.3分。

此项研究作为广东省肺癌研究所针对III期不可切除NSCLC的又一重大突破，无疑为相关领域的研究与实践提供了有力支撑。随着后续研究的不断深入，我们期待更多的随访结果得以公布，从而为III期NSCLC患者带来新的治疗希望与更广阔的生存空间。

TRAILBLAZER（开拓者）研究：转化不可切，治愈新希望 广东省肺癌研究所不可手术III期NSCLC SHR-1701诱导治疗研究荣登国际顶刊《Cancer Cell》

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