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mNGS在血液肿瘤感染患者中的临床价值

2024年06月23日

血液病患者因原发病和（或）治疗相关原因等，免疫功能低下，感染是其常见的并发症。血液病患者感染相关临床症状和体征常不典型，感染病原谱广，传统微生物学检测阳性率低、耗时长。因此，病原诊断是优化抗感染治疗、改善患者预后的关键环节。病原宏基因组二代测序(mNGS)是一项覆盖病原谱广且高通量的检测技术，已在临床感染领域得到了广泛的应用。在血液病患者感染病原诊断方面，病原宏基因组二代测序（mNGS）具有阳性率高、受到抗菌药物干扰小、覆盖病原广的优势¹。

1、血液肿瘤患者粒缺伴发热的发生率高达80%以上，血流感染相关死亡率达7.1~42%

超过80%的血液肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热，血液肿瘤患者粒缺伴发热常有较高的死亡率，其血流感染（BSI）的相关死亡率达7.1-42%²。国内一项前瞻性研究纳入2014年10月20日至2015年3月20日期间来自全国11家血液病中心发生粒缺伴发热的连续血液病患者，研究结果显示，1139例患者发生784例次粒缺伴发热，其中54.7%（429例次）临床证实感染，13%（102例次）微生物学证实的感染。最常见的感染部位依次为肺（388例次，49.5%）、上呼吸道（159例次，16.0%）、肛周组织（77例次，9.8%）、血流（60例次，7.7%）。其中，肺部感染病死率20.8%，血流感染（BSI）的相关死亡率达7.1%³。最常见的病原菌为革兰阴性菌（44.54%），肺部感染主要以嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌为主，血流感染主要以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为主³。

图1 血液病粒缺伴发热患者感染部位分布²

2、 mNGS病原体检出阳性率更高，36%急性白血病粒缺伴热患者依据mNGS结果进行抗生素调整

2023年6月中国医学科学院血液病医院、天津医科大学总医院、山东大学齐鲁医院、河南省肿瘤医院联合金匙医学在临床微生物与感染权威期刊发表了一项针对急性白血病粒缺伴发热患者前瞻性研究，纳入国内多家医院共442例初诊疑似感染的患者的血液标本进行宏基因组二代测序检测（mNGS），结果显示，在230名参与者中发现了细菌或真菌病原体，mNGS在50.9%（225/442）的患者中发现了临床相关的感染性病原体，明显优于传统血培养阳性率21.3%（94/442）。2.2%（5/230）患者仅传统血培养阳性，59.1%（136/230）仅mNGS阳性。进一步分析表明，mNGS受既往抗生素暴露的影响小于传统血培养。在225例mNGS阳性病例中，81例（36%）患者进行了抗生素调整，对79例患者产生了积极影响⁴。

图2急性白血病患者：mNGS与传统血培养法病原体检出阳性率⁴

3、 Allo-HSCT受者移植前细菌检出阳性率高于移植后，mNGS在多部位感染病原体诊断中获益更大

2023年11月，发表在J Microbiol Immunol Infect (IF: 4.4; Q2)期刊上的一项研究对264例同种异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)受者的404份宏基因组二代测序（mNGS）结果进行回顾性分析，比较了mNGS与传统微生物学检测（CMT）的诊断性能及临床价值。结果显示：与CMT相比，mNGS微生物学检出阳性率显著更高(mNGS 334/404(82.7%) vs CMT 159/404(39.4%)，P<0.001)。克雷伯氏菌、埃希氏菌和假单胞菌是同种异体造血干细胞移植后最常检测到的细菌种类，同样也是血浆样本中最常检测到的细菌种类。移植前阶段（A组，mNGS 44.9% vs CMT 16.9%）细菌检出阳性率高于移植后早期阶段（100d内）（B组，mNGS 22.8 % vs CMT 8.2%）和移植后晚期阶段（100d后）（C组，mNGS 31.8 % vs CMT 20.4%）（P＜0.01）⁵。

图3 allo-HSCT后感染部位分布及不同阶段微生物检出率情况⁵
Mucositis：粘膜炎；Gastroenteritis：肠胃炎；BSI，血流感染； Pneumonia：肺炎；SSTI：皮肤和软组织感染；UTIs：尿路感染； Viremia：病毒血症；CNSI，中枢神经系统感染； URTI，上呼吸道感染

在抗生素调整方面，54.0%（181/335）的mNGS阳性产生了积极影响⁵。mNGS的积极影响在非血浆样本中更为明显，如支气管肺泡灌洗液和脑脊液。对于病原体诊断，非血浆样本的积极影响为62.7%，而血浆样本的积极影响为41.2%（P＝0.001）。对于抗生素调整，非血浆样本的积极影响为40.3%，而血浆样本的积极影响为21.1%(P＝0.002)。此外，与单一部位感染或不明原因发热患者相比，mNGS在多部位感染患者的病原体诊断方面显示出更大的益处（分别为61.6%、42.5%和19.2%，P＝0.001)⁵。

图4 mNGS对感染诊断及抗生素调整的临床影响⁵

此外，一项于2024年2月发表在BMC Infect Dis杂志上的荟萃分析纳入22项研究2325名患者，评估mNGS对血液病患者感染的临床价值。结果显示，mNGS对血液病患者感染诊断的汇总敏感性和特异性分别为87%（95%CI：81-91%,I2=89.72%，P＜0.001）和59%（95%CI：43-72%,I2=91.12%，P＜0.001），汇总受试者工作特性（SROC）曲线的曲线下面积（AUC）值为0.84，根据mNGS结果进行抗生素调整的汇总率为49.6%（95%CI：41.8-57.4%），汇总有效率为80.9%（62.4-99.3%）⁶。

综上所诉，血液肿瘤患者粒缺伴发热的发生率高达80%以上，血流感染的相关死亡率达7.1-42%2。在不同类型的血液肿瘤患者中， mNGS较传统微生物学检测病原体检出阳性率更高，对抗生素调整能产生积极影响^4-6。

参考文献

1. 中华医学会血液学分会抗感染学组.宏基因组二代测序技术在血液病患者感染病原诊断中的应用中国专家共识（2023年版）[J].中华血液学杂志,2023,44(08)：617-623.
2. 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中华血液学杂志，2020，41(12):969-978.
3. 闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3):177-182.
4. Feng S,et,al.Clin Microbiol Infect. 2024 Jan;30(1):107-113.
5. Xu CH,et,al.J Microbiol Immunol Infect. 2024 Feb;57(1)11-19.
6. Chen Y,et,al. BMC Infect Dis. 2024 Feb 7;24(1)167.