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王健教授：免疫治疗篇——结直肠癌近期顶刊研究文献梳理与解读

2024年05月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在4月23日举行的【齐肿内科大查房】系列线上直播学术会议中，来自山东大学齐鲁医院肿瘤内科的王健教授，汇总了近期发表于国际顶级期刊的结直肠癌诊疗重磅进展，进行了系统的梳理与解读。本篇聚焦于免疫治疗，深度剖析CRC免疫治疗方面的最新进展。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

专家介绍

王健

副主任医师

山东大学与瑞典卡罗林斯卡学院联合培养博士
山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专委会青年作组常委兼秘书长
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会委员
山东省临床肿瘤学会临床研究专家委员会委员
山东省临床肿瘤学会转化医学委员会委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会委员
承担国家青年自然科学基金1项
在Cancer research等SCI期刊发表多篇文章

免疫治疗篇

2024年2月发表在British Journal of Cancer上的一项AGEO真实世界研究探讨了dMMR/ MSI-H转移性胃肠（GI）肿瘤患者对免疫治疗的原发性耐药风险的问题^[1]。这项AGEO真实世界研究回顾性分析了2015年至2022年间接受免疫治疗的转移性dMMR/MSI-H GI癌症患者使用ICIs的疗效和安全性，并确定了与免疫检查点抑制剂原发性耐药（ICIPR）相关的临床变量。该研究总计纳入399例患者，其中284例为结直肠癌（CRC），115例为非结直肠癌，多数采用抗PD-（L）1治疗（88.0%）。24个月时PFS率为55.8%，48个月时OS率为59.1%。ORR为51.0%，其中25.1%为ICIPR。结直肠癌组与非结直肠癌组的ORR、DCR、PFS、OS无统计学差异。在多变量分析中（图1），ICIPR与ECOG-PS≥2 （OR = 3.36）、肝转移（OR = 2.19）、腹膜转移（OR = 2.00）、既往治疗≥1线（OR = 1.83）、年龄≤50岁（OR = 1.76）相关。

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图1 根据ICIPR危险因素数量和ICI治疗后结局的队列人群分布结果

另有研究探讨了KRAS和BRAF突变在结直肠癌免疫细胞浸润中的相反作用及可能的免疫治疗意义^[2]。这篇文献于2024年1月发表在British Journal of Cancer上。这项研究应用多重免疫组化和多光谱成像技术对257例结直肠癌患者的细胞毒性T细胞（CD8+）、Th1细胞（T-bet+）、T调节细胞（FoxP3+）、B细胞（CD20+）和巨噬细胞（CD68+）的肿瘤浸润情况进行了评价。结果发现较高的免疫细胞浸润与微卫星不稳定性之间存在关联。此外，与BRAF野生型肿瘤相比，BRAF突变的肿瘤表现出更多的免疫细胞浸润，而KRAS突变的肿瘤则相反，CD8+T细胞和Th1细胞的差异最为突出（图2）。在608例CRC患者的独立队列中证实了BRAF和KRAS突变与细胞毒性T细胞浸润的相反关系。在两个队列中，在野生型以及KRAS和BRAF突变的CRC中均发现了细胞毒性T细胞浸润越多，患者预后越好。

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图2 CD8+ T细胞在不同KRAS/BRAF突变状态的患者中与预后的相关性

2023年12月发表在JAMA Network Open上的一项随机临床试验的次要终点分析主要探讨了MSS型难治性转移性结直肠癌肝转移患者免疫检查点抑制剂疗效^[3]。在这项CO26 （CCTG CO.26）随机临床试验的二次分析中，总计180例难治性MSS型结直肠癌患者以2:1的方式随机分配到度伐利尤单抗（Durvalumab）联合替西木单抗（Tremelimumab）或最佳支持治疗。主要终点为总生存期。在事后分析中，根据肝转移（LM）和是否接受研究治疗来定义亚组。结果显示，127例患者（70.6%）存在LM，其血浆肿瘤突变负荷显著增高。接受Durvalumab联合Tremelimumab治疗分组中无LM患者PFS显著改善，疾病控制率（DCR）为49%，而LM患者为14%（图3）。在多变量分析中，与LM患者相比，无LM患者的OS和PFS显著改善。以上结果说明肝转移可能与晚期结直肠癌ICI治疗的不良结局相关，未来设计和解释临床研究时应予以考虑该不良因素。

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图3 治疗组的生存率和肝转移的存在情况

最后则是分享了关于PD-1阻断用于高危错配修复直肠癌的新辅助治疗的一项研究^[4]。这篇研究于2024年2月发表于JAMA Surgery上。这项单臂Ⅱ期试验，旨在评价化疗联合免疫治疗诱导后进行长程放化疗的全程新辅助治疗（TNT）模式对pMMR状态的高危直肠癌患者的安全性和有效性，并确定与疗效相关的潜在分子生物标志物。研究总共纳入25例患者，22例（88%）患者完成了TNT计划。病理完全缓解率为33.3%（7/21）。12例患者（48%）达到临床完全缓解，4例患者（16%）选择观察和等待。完成TNT计划并接受手术治疗的患者共21例，均为R0切除，主要病理缓解率为38.1%（8/21）。最常见的不良事件是恶心（80%，20/25），25例患者中有9例发生3级毒性反应（36%）。奥沙利铂/卡培他滨和camrelizumab诱导后肿瘤缩小50%以上或临床完全缓解的患者LRP1B突变百分比更高（图4）。LRP1B突变与高肿瘤突变负荷和肿瘤新抗原负荷相关，高肿瘤突变负荷患者从治疗中收益。

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图4：新辅助治疗的疗效

小结

在结直肠癌免疫治疗中，患者受益程度往往与患者的肿瘤突变负荷、肿瘤微环境中免疫细胞构成等多种因素相关。化疗联合免疫治疗诱导后进行长程放化疗的全程新辅助治疗模式（TNT）也通过治疗框架改变使部分患者受益，有肝转移、有腹膜转移、ECOG-PS≥2、≥1线既往治疗和年龄≤50岁的人群更易受到免疫治疗原发性耐药的影响，当下药物联合、治疗模式变构可能是免疫检查点抑制剂原发性耐药的优先解。不过该结论仍有待更多的临床试验数据支持和进一步的验证探索。

上篇回顾：王健教授：靶向治疗篇——结直肠癌近期顶刊研究文献梳理与解读

参考文献

[1]. Flecchia C et al., Primary resistance to immunotherapy in patients with a dMMR/MSI metastatic gastrointestinal cancer: who is at risk? An AGEO real-world study. Br J Cancer. 2024 Feb;130（3）:442-449.

[2]. Edin S, Gylling B, Li X, Stenberg Å, Löfgren-Burström A, Zingmark C, van Guelpen B, Ljuslinder I, Ling A, Palmqvist R. Opposing roles by KRAS and BRAF mutation on immune cell infiltration in colorectal cancer - possible implications for immunotherapy. Br J Cancer. 2024 Jan;130（1）:143-150.

[3]. Chen EX et al., Liver Metastases and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023 Dec 1;6（12）:e2346094.

[4]. Li Y et al. Total Neoadjuvant Therapy With PD-1 Blockade for High-Risk Proficient Mismatch Repair Rectal Cancer. JAMA Surg. 2024 Feb 21:e237996.

责任编辑：肿瘤资讯-Jonathan
排版编辑：肿瘤资讯-小编

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