结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀王彦超教授、王健教授、王孝珑教授、曹丽丽教授、戴欣教授与路阳教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
PFS接近2年，“SUNLIGHT”方案显著延长晚期CRC患者生存期
病例汇报：王彦超教授 山东大学齐鲁医院
病例点评：
王健教授 德州市第二人民医院
王孝珑教授 淄博市中心医院
山东大学齐鲁医院东院区肿瘤内科
中国肿瘤学会（CSCO）会员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会委员
山东省研究型医院协会肿瘤化疗学分会委员兼秘书
山东省研究型医院协会胃肠MDT专委会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，65岁。
主诉：直肠癌并肺转移多程化疗5年余。
病史：2018-8-2因“里急后重，伴肛门坠胀感1月余”就诊，电子肠镜示：“直肠肿物”，病理示：“腺癌（中分化）”。胸腹平扫+增强CT提示双肺多发小结节，结合外院PET-CT，考虑转移可能性大。肝脏及腹膜后淋巴结等未见明显转移征象。盆腔MRI提示直肠下段壁厚，上下径线约4cm，肠周似脂肪浸润。2018-8-7基因检测结果：KRAS/NRAS/BRAF未见突变，ERBB2未见扩增。
临床诊断：
直肠癌并肺转移（cT3N0M1a IVa期）。
2. 治疗经过
新辅助治疗+手术：
2018-8-7于结直肠外科，进行西妥昔单抗+伊立替康+卡培他滨治疗3周期。2018-10-19行腹腔镜直肠癌切除术（Miles术）。
一线治疗：
术后于结直肠外科，继续进行西妥昔单抗+伊立替康+卡培他滨方案治疗6周期。
副反应：胃肠道反应II°，骨髓抑制II-III°，偶有腹泻°。
6周期治疗后患者拒绝伊立替康化疗，西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗。
2019-6-7左肺新发结节，考虑转移（PFS1：10m+）。
二线治疗：
2019-6-8于肿瘤内科，开始行贝伐珠单抗+CapeOX治疗。6周期贝伐珠单抗+CapeOX治疗后行贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗。2020-9-12 PD（PFS2：15m+）。
三线治疗：
2020-9-13开始行瑞戈非尼治疗。2021-3-2 PD（PFS3：5m+）。
四线治疗：
瑞戈非尼+PD-1。2022-6-9疗效评价：PD（PFS4：15m+）。
五线治疗：
TAS-102+贝伐珠单抗 （双周方案）。2022-8-10疗效评价：PR、2022-10-9疗效评价：SD、2023-4-10疗效评价：SD、2024年-3-12疗效评价：PD（PFS5：20m+）。
3. 病例小结
该患者为65岁老年男性，诊断为直肠癌并肺转移（cT3N0M1a IVa期）。患者在新辅助治疗+手术后，依次经过五线的系统药物治疗，目前OS已经超过67个月。在五线应用TAS-102联合贝伐珠单抗期间，患者耐受性可，生存获益显著，PFS超过20个月。
德州市第二人民医院胃肠外科
山东省老年学与老年医学学会预防保健专业委员会委员
德州市医师协会普外科分会委员
德州市康复学会胃肠病分会委员
德州市医学会肛肠病委员会委员
淄博市中心医院
2016年毕业于西安交通大学医学院，2017年至淄博市中心医院工作
兼任全国卫生产业企业管理协会疝和腹壁外科产业及临床研究分会委员
陕西省保健协会甲状腺疾病专业委员会委员
淄博市医学会第二届骨质疏松与骨矿盐疾病专业委员会委员职务，担任《中国普通外科杂志》青年编委及TUMOR BIOLOGY审稿人
分别于2007年和2010年获得西安交通大学医学院本科和硕士学历
主持山东省医药卫生科技发展计划项目1项，淄博市科学技术发展计划项目1项，第一作者发表论文8篇，其中SCI论文5篇，中文核心3篇
2018年入选淄博市中心医院青年俊才培养计划人员
2019年入选淄博市第二批中青年医学拔尖创新人才
王健教授：本患者治疗思路规范，每一步的治疗决策都综合评估了患者的疾病情况、病理、基因检测结果，并严格按照指南推荐。从外科医生的角度来看，总生存期超过5年的晚期CRC患者，治疗可以说是成功的。在后线治疗选择上，可继续根据MDT讨论结果来实施，同时也要充分考虑患者的耐受性和依从性。
王孝珑教授：晚期CRC系统治疗药物丰富，靶向药物、免疫药物也不断地进入临床实践。该例患者从多种药物的排兵布阵中获得了较长的生存期，OS超过67个月，是非常成功的临床病例。无论是靶向药物还是免疫药物，亦或者TAS-102这类的细胞毒性药物，都需要充分评估患者的基本情况，尤其是病理结果、基因突变情况以及免疫负荷情况，从而为患者制定“性价比”最高的全程管理方案。
病例二：
全程管理，排兵布阵，助力晚期CRC高质量生活
病例汇报：曹丽丽教授 淄博市中心医院
病例点评：
戴欣教授 山东省中医院
路阳教授 北大医疗鲁中医院
淄博市中心医院
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会青委会委员
山东省老年医学学会中西医结合肿瘤专业委员会委员
淄博市医学会肿瘤放射治疗学专业委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，41岁。
主诉：确诊直肠癌1年余。
病史：患者于2022年06月开始无明显原因及诱因出现下腹部疼痛不适，伴有腹泻，体位改变疼痛不缓解。2022-09-16首次就诊，行肠镜并病理检查示：直肠黏膜腺癌。胸部CT示：双肺多发小结节，考虑转移可能性大。全腹CT示：肝内多发低密度灶；直肠上段管壁不均匀增厚，考虑肿瘤可能大，盆腔直肠旁考虑肿大淋巴结可能。直肠MRI示：直肠上段占位性病变，考虑肿瘤；肠周区及骶前区多发淋巴结显示。
既往史：患者平素身体健康，否认食物、药物过敏史及家族性遗传病史。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2022-09-30行贝伐珠单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙+替加氟化疗1周期。2022-10-22行西妥昔单抗联合mFOLFOX6方案化疗11周期，过程顺利。2周期及6周期后疗效评价PR。
2023-3-30开始行西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗4周期。
2023-05-26行MRI：肝内多发占位性病变，性质考虑为肝转移瘤；右侧骶骨强化结节，结合病史考虑转移可能。复查胸部CT部分结节较前增大。疗效评价PD，PFS 8个月。
二线治疗：
2023-5-29行贝伐珠单抗+卡培他滨治疗2周期。期间化验CEA持续上涨。
2023-07-13行贝伐珠单抗+伊立替康治疗1周期；
2023-07-28行贝伐珠单抗+信迪利单抗+伊立替康治疗2周期。
2023-08-10复查MRI示：肝内多发占位性病变，性质考虑为肝转移瘤，较前部分增大。胸部CT示：双肺多发小结节，部分较前增大。疗效评价PD。
三线治疗：
2023-08-26开始行贝伐珠单抗+伊立替康治疗7周期，并直肠病灶（DT54Gy/27F）及肝转移灶局部放射治疗1程。
2023-12-07复查MRI示：肝内多发转移瘤，部分病灶较前范围增大。疗效评价PD。
2023-12-11行经导管肝动脉栓塞术。
四线治疗：
2023-12-8开始行贝伐珠单抗联合TAS-102至今。
2024-01-21复查胸部CT示：双肺多发结节，较前增大、增多；肝胆胰脾MRI示：肝内多发转移瘤，部分病灶较前范围缩小。
2024-02-25胸部CT示：双肺多发结节，较前变化不著；右肺下叶异常密度影，较前范围略减小，考虑炎症。疗效评价SD。
3. 病例小结：
该患者为中年女性，发病年龄40岁。诊断为直肠腺癌。系统治疗综合应用抗血管生成治疗、化疗、免疫治疗等等。在标准的系统治疗下，患者病灶控制可。考虑到患者年龄较低，对未来生活预期较高，在药物选择上，TAS-102等兼顾疗效和安全性的药物，是此类患者的优先选择。
山东省中医院
毕业于山东中医药大学
山东大学在职博士研究生
山东医学伦理学会肿瘤分会委员
山东老年医学会多学科委员会委员
山东免疫学会肿瘤分子靶向与免疫治疗分会委员
参与国家自然科学基金1项，参与省级课题2项
北大医疗鲁中医院 肿瘤二科主任
淄博市医学会姑息医学委员会 副主委
淄博市医学会放射治疗委员会 副主委
山东省老年医学会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常委
山东省生物靶向治疗委员会 委员山东省老年医学会老年肿瘤专业委员会 委员
戴欣教授：该患者的诊疗过程规范，各种药物的排兵布阵值得我们学习。该病例给我的启发非常多，其中最重要的是，当前晚期CRC系统治疗极大的丰富，包括靶向、免疫、新型化疗药物等等，这对临床医生而言既是机遇，又是挑战。可用的药物多了，意味着我们需要进行的综合评估与分析也更多。但对患者而言，无疑是好消息。可以看到的是，晚期CRC患者群体的OS也是在不断延长的。未来，我们将面临更多机遇和挑战，希望我们可以把握机遇，完成挑战，为患者带来更好的生活。
路阳教授：晚期CRC患者的个体化差异较大，这对临床治疗带来了诸多困难。比如该患者在多线的治疗中，都未取得较长的PFS。如何制定该例患者的个体化治疗方案，是摆在我们所有人面前的难题之一。其中，患者在四线治疗过程中采用了TAS-102联合贝伐珠单抗的方案，其疗效与安全性得到了越来越多临床医生的认可，在临床治疗中也占有一席之地。对于TAS-102联合贝伐珠单抗治疗后进展的患者，治疗又该何去何从？我想，这也是临床未来需要攻克的难点之一。
总结
关注个体化差异，探寻晚期CRC全程管理之道
结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，在国家癌症中心最新发布的我国恶性肿瘤疾病负担数据中[1]，2022年，我国新发结直肠癌51.71万人，位居全癌种发病人数的第2位；死亡24.00万人，位居全癌种死亡人数的第4位。更值得关注的是，男性结直肠癌的标化发病率和标化死亡率仍在持续上升。
CRC疾病异质性高、初诊患者中晚期患者比例高，这为CRC患者的预后带来巨大挑战。随着药物的丰富以及诊疗手段的优化，晚期CRC患者的生存期有所延长，进入三线及后线治疗的患者比例进一步提升。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。
抗血管生成治疗是晚期CRC治疗中不可或缺的一部分，TAS-102在与抗血管生成联合方面也取得了“1+1＞2”的效果。在2023年公布的SUNLIGHT研究中[2]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[3]。
需要明确指出的是，晚期CRC患者的综合评估对于患者的治疗选择而言至关重要。TAS-102联合贝伐珠单抗因其良好的疗效和安全性，备受临床医生的认可，该方案具有更高的临床适用性和更优的治疗依从性，有望为CRC全程管理带来更多积极影响。
[1]郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.
[2] 2023 ASCO Poster 2606.
[3] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
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