结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀李慧芬教授、马琳教授、谢林浩教授、孟金城教授、吕维泽教授与何盛泉教授，分享2例从TAS-102联合治疗中获益的晚期结直肠癌的病例，供读者交流讨论。
病例一：
72岁老年mCRC患者OS超3年
病例汇报：李慧芬教授 中山市人民医院
病例点评：
马琳教授 中山大学附属第五医院
谢林浩教授 汕头市中心医院
中山市人民医院肿瘤内科副主任医师
广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专业委员会委员
中华结直肠癌MDT联盟广东中山地区分会常委
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会委员
中山市抗癌协会结直肠癌专业委员会第一届委员会常务委员
中山市抗癌协会第一届理事会理事
主要研究方向:卵巢癌、子官内膜癌、胃肠道肿瘤、原发性肝癌等癌种的治疗
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，70岁。
主诉：确诊结肠癌3年余。
病史：2021年4月，患者体检发现肝脏占位。电子肠镜见：距离肛门8cm见菜花样肿物，肠腔狭窄，肠镜不能通过，肿物表面溃烂，易出血。病理结果：（直肠）中分化管状腺癌。免疫组化：HER2（0），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+）,PMS2（+）。基因检测：K/NRAS 野生型；BRAF V600E突变阳性。MSI检测：MSS。
既往史：高血压、慢性糜烂性胃炎、肺气肿病史。
影像学检查：
1）双上肺见散在混合磨玻璃阴影，直径约7-10mm，边缘不规则，性质待定。左肺下叶内侧基底段直径10mm实性结节考虑转移。
2）肝内多发低密度肿块，直径10-65mm，考虑多发肝转移瘤。
3）左侧肾上腺结节，18*14mm，轻度强化，考虑转移瘤。
2. 治疗经过
一线治疗+维持治疗：2021-06至2022-08
贝伐珠单抗+FOLFOX 共12次，疗效评价PR。随后采用贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗7个月。
图1 一线化疗前后，肝脏转移瘤显著缩小
二线治疗：2022-08至2022-09
贝伐珠单抗+FOLFIRI共3次，疗效评价PD。
三线治疗：2022-10至2023-05
入组临床研究，接受呋喹替尼+TAS-102治疗共8周期。疗效评价SD，PFS 8个月。
图2 患者三线治疗期间，影像学变化
四线治疗：2023-06至2023-09
PD-1+瑞戈非尼+雷替曲塞治疗4周期，疗效评价PD。
五线治疗：2023-10-16至今
2023-10开始口服达拉非尼靶向治疗。服药3周后突发消化道大出血，肠镜检查提示直肠癌破裂出血，外科会诊无法手术切除，保守治疗后出血控制。
2023-11初再次肿瘤破裂出血，后出血自行停止。
2023-11-12开始西妥昔单抗+达拉非尼治疗，无活动性出血。
3. 病例小结
该患者为老年男性，诊断为直肠中分化腺癌，BRAF V600E突变阳性。初诊时已有全身多发转移（肺、肝、肾上腺）。一线化疗PFS 14个月；二线治疗进展迅速；三线入组临床研究采用TAS-102+呋喹替尼，PFS达到8个月。四线治疗患者因经济问题拒绝BRAF抑制剂治疗，进展迅速。五线治疗采用BRAF抑制剂，目前PFS超过5个月，治疗仍在进行中。
中山大学附属第五医院肿瘤中心腹盆肿瘤科
副主任医师、硕士研究生导师
广东省医学教育协会肿瘤专业委员会常务委员
广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员
广东省医院协会疼痛管理专业委员会委员
广东省女医师协会消化道肿瘤委员会委员
珠海市抗癌协会理事
珠海市医学会肿瘤分会委员
珠海市抗癌协会化疗专业委员
珠海市抗癌协会癌痛与姑息专业委员会常务委员
汕头市中心医院肿瘤内科科室副主任（负责全面）副主任医师
中国抗癌协会第一届食管肿瘤整合康复专业委员会 常委
广东省精准医学应用学食管癌分会第一届委员会副主任委员
广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委
广东省中西医结合学会 肿瘤姑息治疗专委会 常委
广东省临床医学学会消化道肿瘤综合治疗青委会常委
汕头市抗癌协会第一届消化道肿瘤精准治疗专业委员会副主委
汕头市抗癌协会第一届肿瘤MDT专业委员会副主委
汕头市精准医学应用学会肺癌多学科诊疗分会副主委
马琳教授：该患者初诊时已有全身多发转移，且存在BRAF V600E突变，提示预后较差。在全程规范的治疗下，患者的OS已经达到了3年，超出预期。患者一线、二线治疗为标准治疗，三线治疗中，SUNLIGHT研究为临床诊疗带来了新思路，但是部分患者出于用药简便性考虑，更倾向于采用TAS-102联合呋喹替尼的方案。本例患者在该方案治疗中也取得了较长的PFS，用药过程中安全性良好。
谢林浩教授：当前晚期CRC诊疗需要全程管理、多学科协作。比如，对于系统治疗后达到PR的病灶，可在MDT讨论后，确定是否手术干预。该患者精准诊疗工作完成得非常出色，但因患者自己经济原因，无法更早地应用最适合患者的治疗，这提示我们，在临床工作中，和患者的沟通、对患者的疾病教育、制定更加经济有效的治疗方案的重要性和必要性。
病例二：
医患携手抗癌，晚期结肠癌患者全程管理OS超4年
病例汇报：孟金城教授 中山市中医院
病例点评：
吕维泽教授 中山大学附属第五医院
何盛泉教授 粤北人民医院
中山市中医院肿瘤科
副主任医师、副教授、硕士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学会委员
广州抗癌协会胃癌专业委员会委员
广东省药学会妇科肿瘤专家委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌青年委员会委员
中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）认证专家
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青年委员
中山市中西医结合学会肿瘤多学科（MDT)专业委员会副主任委员
中国中西医结合周围血管病专业委员会静脉输液通路委员会委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，46岁。
主诉：确诊直乙交界处腺癌4年余。
病史：患者2019年9月因“腹痛3天”就诊。一般实验室检查提示肿瘤标志物异常：CA-199 63.30 U/ml，CEA 38.99 ng/ml。肠镜病理提示：乙状结肠中分化腺癌。影像学检查：1、考虑直乙交界肠癌合并梗阻，并周围淋巴结转移。2、左侧附件区占位，建议结合MRI检查。3、脂肪肝。4、双肺多发结节灶，考虑转移瘤可能。根据肠镜及CT结果，患者肠癌诊断明确，因合并肠梗阻，于2019年9月20日在全麻下行腹腔镜下直乙交界癌切除术。病理学检查：BRAF 15号外显示 V600E突变 阴性。KRAS及NRAS基因未检测到突变（野生型）。
诊断：
直乙交界处腺癌术后（pT3N1M1b IVB期）；
肺、肝多发转移。
2. 治疗经过：
一线治疗：
患者于2019-10-18至2020-02-08行mFOLFOX6方案+西妥昔单抗化疗6程。影像学检查显示：肝脏多发转移瘤影像学基本消失、肺多发转移瘤影像学明显缩小，疗效评价PR。
二线治疗：
患者6程化疗后出现下肢麻木不适，伴疼痛，精细敏感度下降，奥沙利铂累积剂量＞500mg/m2，考虑患者神经毒性到达3级，停用奥沙利铂。
患者2020-02-25复查肿瘤标志物CA199 36.58U/ml，较前增高，建议暂不降低化疗强度。遂于2020-03-01至2020-5-22行FOLFIRI方案+西妥昔单抗二线化疗6程。
2020-5-25复查CT：原双肺多发结节，现病灶形态及大小变化不大；肝转移瘤未见明确显示。3程疗效评价PR，6程疗效评价疗效评价SD。
维持治疗：
患者已化疗多程，肿瘤控制稳定，考虑予维持治疗，具体用药：贝伐珠单抗+卡培他滨，维持治疗10程，期间多次复查疗效评价SD。
三线治疗：
2021-04-19增强CT：1、肠癌术后化疗后复查，术区未见明显复发征象；2、双肺多发转移瘤，较前增多、增大；3、脂肪肝较前略加重；余胸腹部大致同前。
2021-4-21复查肝功：谷丙转氨酶71 U/L，谷草转氨酶50U/L，总胆红素36.8 umol/L。
患者经过一线，二线治疗后，病情进展，可予三线治疗，既往已经使用过伊立替康/奥沙利铂方案化疗，考虑患者肝功能情况，不建议继续静脉化疗，改予呋喹替尼治疗。1程疗效评价SD。第2、3程后疗效评价PD。
四线治疗：
2021-08-16起予以信迪利单抗+呋喹替尼共2程，疗效评价PR。
患者于2022-03-10复查增强CT：肺转移瘤较前略增大，疗效评价：缓慢进展。
呋喹替尼+信迪利单抗四线治疗：PFS 7个月。
五线治疗：
根据患者免疫组化提示：HER-2（3+），建议联合抗HER-2治疗。
2022-4-11开始呋喹替尼+维迪西妥单抗。
4程、6程、9程疗效评价：SD。2023年4月19日CT：双肺多发转移瘤，右肺下叶部分较前增大。11程疗效评价：PD。
六线治疗：
2023年4月17日起予西妥昔单抗+伊立替康治疗。
2023年6月25日CT：双肺多发转移瘤，右肺下叶增大，左肺上叶转移瘤略缩小。2程疗效评价：PD。
七线治疗：
2023年6月30日起予帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+雷替曲塞治疗。
2023年8月23日CT：双肺多发转移瘤，较前不同程度缩小、缓解；纵隔及右肺门淋巴结多发转移瘤较前缩小。2程疗效评价：SD（缩小）。
2023年10月25日CT：双肺多发转移瘤、纵隔及右肺门淋巴结多发转移瘤较前进展。4程疗效评价：PD。
八线治疗：
2023年10月28日起予卡度尼利+TAS-102+瑞戈非尼治疗。
2024年1月2日CT：双肺多发转移瘤较前好转。2程疗效评价：SD。
3. 病例小结：
该患者为中年女性，诊断为直乙交界处腺癌术后伴肝、肺多发转移（pT3N1M1b IVB期）。经过手术、化疗、靶向、免疫等多线治疗，目前OS已超过4年。该患者治疗意愿强，依从性高，可积极配合高质量的全程管理。当前治疗方案为免疫+靶向+TAS-102的三联方案，PFS已超过5个月，治疗仍在持续中。患者耐受性良好。
中山大学附属第五医院肿瘤微创介入科、主诊教授
广东省基层医药学会胸部肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
珠海市抗癌协会靶向治疗专业委员会常委兼秘书长
珠海市医师协会肿瘤分会常委兼秘书长
从事肿瘤治疗工作二十多年、擅长各种恶性实体瘤的化疗、内分泌和靶向治疗和免疫治疗，特别是胸部肿瘤的诊断与治疗
近年来以通讯作者及第一作者在Transl Lung Cancer Res 、Int. J. Med. Sci、Molecular Imaging等杂志发表专业SCI论文11篇
硕士研究生
粤北人民医院副主任医师
广东省医学会血管外科分会委员
广东省医师协会胃肠外科医师分会青委会委员
广东省医学会结直肠肛门外科学分会青委会委员
韶关市肿瘤防治联盟秘书
韶关市医学会普通外科分会委员
韶关市医师协会普通外科医师分会委员
吕维泽教授：整体来说，该例患者的治疗非常成功，全程管理的经验值得我们学习。同时，我也观察到，在患者多线的治疗中，患者与医生的配合度非常好，反映出医患沟通非常充分。患者治疗的每一线药物选择都有据可依，体现出精准医学和循证医学的理念。
何盛泉教授：从外科医师的视角看该例患者的诊疗过程，感触颇深。随着药物的发展以及诊疗手段的优化，晚期CRC患者的生存期也在不断地延长。该患者的治疗已经进行到八线，总体OS已经超过4年，生存获益超出预期。在临床实践中，TAS-102的疗效和安全性备受关注，但是因为经济因素，很多患者无法保证在三线就应用该药物。期待药物的可及性进一步提高，造福更多患者。
总结
TAS-102+TKI，口服便捷，逆转化疗耐药
2023年，SUNLIGHT研究的公布[1]，为晚期CRC治疗带来了更多选择：TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2023版）》的II级推荐[2]。
除了与贝伐珠单抗联合，TAS-102也在口服TKI联用方面取得了初步的成果。病例1入组的研究为中山大学附属第一医院彭建军教授牵头开展的前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究(NCT05004831)，该研究旨在探索TAS-102联合TKI呋喹替尼治疗既往经标准治疗的mCRC的疗效和安全性，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。从研究者披露的中期数据（非公开披露）来看，该联合方案的中位PFS已经超过6个月，安全性良好。期待该研究的最终结果。
去年入选ASCO的一项研究继续为TAS-102+TKI打开思路。山东大学齐鲁医院牵头的一项II期多中心单臂研究[3]显示，瑞戈非尼联合双周TAS-102，中位PFS 4.9个月， DCR 84.6%。
TAS-102+TKI的出色表现可能与多种因素相关。首先，TAS-102联合TKI可叠加抗肿瘤效应；其次，TKI可增强机体对化疗药敏感性，逆转化疗耐药性；最后，TAS-102和TKI均为口服药，可提高患者治疗依从性。
随着晚期CRC药物选择的增加，患者对生存期有了更高的要求，同样地，患者对治疗的简便性、经济性、药物可及性也有了更高的要求。TAS-102联合口服TKI，一举实现多重目标，为提高晚期CRC患者的生活质量带来了更多希望。期待未来更多大型研究早日开花结果，造福患者。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2]CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[3]Wang X, et al. 2023 ASCO e15567
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