近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为主的免疫治疗成为多个癌种的主要治疗手段，特别是在肺癌和消化道肿瘤领域取得了令人瞩目的疗效。而对于免疫治疗优势人群的筛选目前仍然是一个热点讨论的话题。其中，高微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）用于预测免疫治疗在实体瘤中的疗效成为了业界关注的焦点。
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
2015年《新英格兰医学杂志》上发表的帕博利珠单抗在pMMR实体瘤、dMMR肠癌及其他瘤种的尝试，验证了MSI-H患者能从ICI治疗中受益，开启了PD-1/PD-L1抑制剂在MSI-H实体瘤的探索之旅。后续大量临床研究证实MSI-H/dMMR实体瘤患者接受ICI治疗时有显著获益，其不仅在后线治疗取得了良好的疗效，在一线、围术期治疗中也区别于传统的化疗（联合靶向治疗）。因此多项国内外指南推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗前应检测MSI状态。
然而，目前免疫治疗在MSI-H实体瘤中仍存在许多未被满足的临床需求和争议，例如针对不同分期的患者的个性化管理，免疫治疗方案的选择等。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院的苟苗苗教授系统梳理了目前关于胃癌和结直肠癌这两种MSI-H发生率较高且针对MSI-H免疫治疗探索较多的消化道肿瘤治疗进展，旨在明确已知和争议。本篇主要聚焦晚期MSI-H/dMMR胃肠肿瘤治疗。
晚期胃癌
在CheckMate 649研究4年随访数据中，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗在MSI-H患者中总生存（OS）风险比（HR）为0.37，降低了63%的死亡风险[1]。在对KEYNOTE-059，KEYNOTE-061和KEYNOTE-062的汇合分析中评估了帕博利珠单抗单药和联合对MSI-H/dMMR的有效性[2]。研究结果表明MSI-H是晚期胃癌使用免疫治疗良好的Biomarker，帕博利珠单抗单药或联合化疗对比化疗在MSI-H人群中均有更好的生存获益。2023年ESMO公布了一项研究者发起的临床试验NO LIMIT研究[3]，旨在评估纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗作为MSI-H晚期GC/GEJC患者一线治疗的疗效和安全性。29例入组患者中3例患者实现完全缓解（CR），15例患者实现部分缓解（PR），BICR评估确认的客观缓解率（ORR）为62.1%（95%CI：42.3%~79.3%），疾病控制率（DCR）为79.3%（95%CI：60.3%~92.0%），中位缓解持续时间（DOR）未达到（NR，95%CI：12.6个月~NR）。以上数据初步证实了免疫治疗在MSI-H胃癌一线治疗的疗效，但不同的治疗方案之间如何选择，包括单免、双免、或免疫联合化疗，尚需要进一步研究数据来解答。
晚期结直肠癌
从帕博利珠单抗的KEYNOTE-016到KEYNOTE-164，再到KEYNOTE-177，以及纳武利尤单抗的CheckMate142研究告诉我们，MSI-H晚期肠癌是免疫治疗的“试金石”。KEYNOTE-016研究结果表明[4]，dMMR肠癌患者对比pMMR肠癌对帕博利珠单抗有更好的应答。继而KEYNOTE-164进一步探索了dMMR肠癌在后线使用免疫单药的有效性[5]。直至KEYNOTE-177研究数据的公布[6]，帕博利珠单抗单药成为晚期MSI-H结直肠癌的一线治疗选择。但是该研究中的有效率仅为43%，生存曲线前6个月存在交叉，虽然PFS明显延长，但是OS未达到统计学差异。可能原因是对照组大部分后续治疗交叉到了免疫治疗组。CheckMate142研究的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫用于MSI-H结直肠癌一线和二线治疗队列分别在2023 ASCO年会[7]和2022 ASCO年会[8]公布了其64个月和5年的生存随访数据，结果表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H人群中无论是后线还是一线治疗中均有持续稳定的抗肿瘤活性。在一线治疗中ORR达到了71%，60个月的OS率达到67%，KEYNOTE-177研究单免疫治疗在60个月的OS率为54.8%[9]。当然CheckMate142为多队列II期研究，样本量有限且并未设置对照组，证据级别有限。因此在2023版CSCO指南中将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗列入了晚期MSI-H肠癌的III级推荐方案[10]。后续在2024年ASCO-GI上Thierry André教授公布了CheckMate-8HW研究结果[11]，其是首个评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的III期临床试验。结果表明：与标准化疗方案相比，纳武利尤单抗加伊匹木单抗的一线治疗显著延长了PFS，达到了研究的主要终点，在中位随访24.3个月后，171例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的患者中位PFS未达到，84例接受标准治疗的患者中位PFS为5.8个月。纳武利尤单抗+伊匹木单抗在MSI-H结直肠癌一线治疗中显著降低患者79%的疾病进展或死亡风险 (HR 0.21，95%CI：0.14~0.32；P<0.0001)，显示出优越的生存获益。研究结果支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗选择。
小结
MSI-H、dMMR人群因其特殊的免疫微环境和临床特点使得这部分人群成为肿瘤免疫治疗中的优势人群。也是因为免疫检查点抑制剂的出现，dMMR的人群的免疫治疗相对于pMMR人群更加具有魅力，可期性强。对于晚期的胃肠道肿瘤，MSI-H无疑为免疫治疗的优势人群，但一线治疗是使用双免、单免或免疫联合化疗，仍然需要更多头对头研究的结果。为何MSI-H患者使用免疫治疗后仍有部分患者无法获益，原发性耐药的患者如何去应对，继发性耐药的患者如何去管理等尚需要大量的数据以得出结论。
上篇回顾：苟苗苗教授：围术期篇——MSI-H/dMMR胃肠肿瘤治疗进展梳理与解读
[1]Kohei Shitara,et al. Nivolumab (NIVO) + chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/ esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 4 year (yr) follow-up of CheckMate 649..2024ASCO-GI.abs306.
[2]Chao J, Fuchs CS, Shitara K, et al. Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2021;7(6):895-902. doi:10.1001/jamaoncol.2021.0275.
[3]K. Muro, et al. A phase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first -line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor: First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7). 1513MO.
[4]Le DT，Uram JN，Wang H，et al. PD⁃1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency［J］. N Engl J Med，2015，372（26）：2509⁃2520. DOI：10.1056/NEJMoa1500596.
[5]Le DT，Diaz L，Kim TW，et al. Pembrolizumab（pembro）for previously treated，microsatellite instability ⁃ high （MSI ⁃ H）/mismatch repair ⁃ deficient （dMMR） metastatic colorectal cancer （mCRC）：final analysis of KEYNOTE ⁃ 164［J］. Ann Oncol，2021，32（Suppl 5）：S530⁃ S582. DOI：10.1016/annonc/annonc698.
[6]André T， Shiu KK， Kim TW， et al. Pembrolizumab in microsatellite ⁃instability ⁃ high advanced colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2020，383（23）：2207⁃2218. DOI10.1056/NEJMoa2017699.
[7]Heinz-Josef Lenz,et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): 64-month (mo) follow-up from CheckMate 142.2023ASCO. Abstract 97.
[8]Michael J. Overman et al. Nivolumab (NIVO) ± ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Five-year follow-up from CheckMate 142.2022 ASCO.ABS3510.
[9]Shiu KK, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): 5-year follow-up of the randomized phase III KEYNOTE-177 study. 2023 ESMO abstr LBA32.
[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南（2023版）.
[11]Andre T, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): First results of the CheckMate 8HW study. 2024 ASCO GI abstr LBA768.
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