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黄慧强、高岩教授：免疫先行，联用制胜！PD-1抑制剂“三高”方案冲破局限，为弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来治疗新选择

2023年03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，免疫治疗在淋巴瘤治疗中具有举足轻重的作用。程序性细胞死亡受体-1（PD-1）是主要存在于T细胞上的一种抑制性受体，可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子分泌。大量研究显示PD-1在淋巴瘤细胞的表达上调，因此，PD-1抑制剂被用于多种淋巴瘤治疗。既往在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，PD-1抑制剂单药应用效果不尽人意，而在2022年美国血液学会（ASH）年会上，一项由中国学者开展的PD-1抑制剂联合R-CHOP治疗初治老年DLBCL患者的早期临床研究带来了惊喜结果。肿瘤资讯特邀研究Leading PI——中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授和中山大学肿瘤防治中心高岩教授接受访谈，就DLBCL的免疫治疗发表深刻洞见。

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专家分享

高岩教授

医学博士、硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科
CSCO淋巴瘤指南编委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤委员会委员
获得2020年中国抗癌协会科技奖一等奖
主持/负责国家自然科学基金面上项目2项，CSCO-信达肿瘤免疫治疗研究基金项目
NKTCL相关临床研究（P-GemOx方案、SCENT-1/ SCENT-2研究）入选2013、2020、2021年美国血液学年会(ASH)大会发言，并进入NCCN/CSCO治疗指南

Q1. 2022年ASH大会已落下帷幕，本次大会在DLBCL的治疗方面报道了哪些最新进展？能否请您为大家简要介绍DLBCL有哪些治疗新方向？

高岩教授：维泊妥珠单抗（Pola）是靶向CD79b的抗体偶联药物（ADC），此次ASH大会更新了POLARIX研究3年PFS结果^[1]，对未来10年二线治疗潜在影响的Ad Hoc分析显示，一线Pola联合R-CHP治疗使患者接受二线治疗的风险降低了27%。此外，Pola-R-CHP组接受的二线治疗患者少于R-CHOP组，风险降低34%。在R/R DLBCL方面，一项研究公布了Pola-BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）方案的5年最终分析结果^[2]，相较BR方案，Pola-BR显著提高患者CR率。另一项II期研究报告了Pola-RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）方案治疗R/R DLBCL的数据^[3]，治疗2个周期后患者CR率达55%，大部分患者达到CR后能够成功桥接自体造血干细胞移植。

在双特异性抗体药物方面，CD3/CD20双抗药物Odronextamab在R/R DLBCL治疗中显示出令人鼓舞的活性，患者CR率达53%，同时安全性良好^[4]。另一个CD3/CD20双抗Glofitamab，此次在ASH大会上公布了一项其联合R-CHOP一线治疗DLBCL的Ib期研究结果^[5]，研究显示患者完全代谢率（CMR）和ORR分别为75.5%和93.5%，并具有良好安全性。

此次ASH大会还公布了Remodl-B试验中活化B细胞（ABC）、生发中心B细胞（GCB）和MHG亚型淋巴瘤患者的研究分析和最终试验结果^[6]，结果表明硼替佐米联合R-CHOP能够改善ABC亚型患者组OS，PFS改善15%，OS改善13%；通过基因表达谱（GEP）来确定DLBCL分子亚型，在初始治疗中联合硼替佐米可使更多患者获益。提示对特定类型患者，选择性使用药物可能进一步提升患者疗效。

Q2. 2022 ASH大会上公布了一项PD-1抑制剂联合R-CHOP治疗初治老年DLBCL患者的早期临床研究，请您对此研究结果进行分享和解读，谢谢！

高岩教授：PD-1抑制剂是免疫治疗的明星药物，然而既往PD-1抑制剂在淋巴瘤的单药应用相对局限，治疗有效的亚型集中在霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤和原发纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤，在DLBCL应用中并不特别出彩。在此背景下，我们开展了一项研究^[7]，选择了肿瘤突变负荷更高、免疫逃逸现象更为普遍的老年DLBCL患者，使用PD-1抑制剂联合CD20单抗方案，序贯R-CHOP经典方案，希望探索PD-1抑制剂在一线DLBCL治疗中的突破。根据研究结果，在34例反应可评估患者中，ORR达76.5%，CR率达44.1%。序贯R-CHOP方案，几乎所有患者在治疗结束后都能够获得CR。

根据研究结果，PD-1抑制剂联合CD20单抗一线治疗DLBCL能使患者获得突破性CR率和ORR率，说明治疗结果可能与患者免疫状态以及特殊亚型有关。我们还发现，对特殊类型患者，比如有结外侵犯、双打击、双表达以及EBV阳性的DLBCL患者，从PD-1抑制剂中获益更加明显。目前研究还在持续进行中，期待未来进一步数据更新。

Q3. 我们知道，免疫治疗相对化疗起效时间更长，因此在临床实际应用中，PD-1抑制剂联合方案是否有其更加适合的用药人群？哪些患者更能从中获益？

高岩教授：在我们的研究中，相较年轻DLBCL患者，老年患者使用PD-1抑制剂疗效更加突出。原因可能有二：第一，老年患者肿瘤突变负荷更大；第二，患者免疫逃逸现象更加显著，因此老年患者能够从PD-1抑制剂治疗中达到更佳获益。其次，在一些特殊类型DLBCL患者中，如高级别B细胞淋巴瘤、EBV阳性、存在特殊器官侵犯的患者，这些患者使用PD-1抑制剂的效果也更加突出。

Q4. PD-1抑制剂联合化疗、靶向治疗等不同治疗方案时，联合应用分别基于怎样的作用机制，分别具有怎样的治疗前景？您认为PD-1抑制剂未来能为DLBCL治疗领域带来怎样的改变？

高岩教授：PD-1抑制剂联合化疗在很多肿瘤治疗中都有广泛应用。主要作用机制如下：首先，通过化疗使冷肿瘤释放更多抗原，变成了热肿瘤，方便人体免疫系统更好识别，使PD-1抑制剂疗效获得进一步提升。其次，化疗可能会改变免疫微环境，使更多免疫细胞浸润。第三，化疗能够降低很多抑制性细胞因子水平，进一步提升PD-1抑制剂疗效。

在PD-1抑制剂联合靶向治疗方面，以B细胞淋巴瘤为例，最常联合CD20单抗，因为CD20单抗可能上调PD-1/PD-L1表达，使PD-1抑制剂更容易结合肿瘤细胞表面，产生协同抗肿瘤作用。其次，PD-1抑制剂可能会增加抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC效应）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC效应），也会增加CD20单抗的抗肿瘤作用。

未来希望能够根据更深入的分子机制研究，筛选出PD-1抑制剂治疗疗效的优势人群，让这些DLBCL患者获得更好的疗效提升。这意味着未来需要更精准地使用PD-1抑制剂，比如探索其在老年患者、结外侵犯患者中的疗效，让药物找到发挥疗效的最佳空间。第二个发展方向就是免疫前移。目前在DLBCL的R-CHOP方案基础上，我们一直探讨加入何种药物能够进一步优化疗效。许多研究显示，将PD-1抑制剂向一线前移，在联合靶向药物或化疗时都能看到令人意想不到的惊喜结果。因此，免疫前移也可能是未来PD-1抑制剂非常具有前景的应用方式。

大咖精彩点评

黄慧强教授

大内科副主任、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤医院淋巴瘤首席专家
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员

黄慧强教授：免疫治疗是当前所有肿瘤治疗的热点内容，也是充满挑战的一种治疗方法。相较传统治疗，免疫治疗在提高疗效的同时也会带来一些不确定性，比如毒性增加，以及经济成本负荷等。因此，寻找合适的治疗方案非常重要。在本次ASH年会上，DLBCL治疗的主题仍是免疫治疗，出现了许多明星免疫药物，如CD3/CD19双抗、CD3/CD20双抗等。然而这些药物尚未在中国上市，价格较为昂贵。

在免疫药物中，PD-1抑制剂的应用非常成熟，虽然根据既往相关研究，PD-1抑制剂单药在DLBCL中疗效不佳，但从免疫机制来看，PD-1单抗联合其他药物时，能够使整体免疫应答得到明显增强，从而改变治疗效果。基于此，我们开展了一项研究，探索PD-1抑制剂联合R-CHOP治疗初治老年DLBCL患者的疗效。老年患者对R-mini-CHOP、R-CHOP应答均不佳，且很难通过化疗提升疗效。考虑老年患者的基因突变负荷、EBV感染，PD-L1表达可能较高，联合PD-1抑制剂可能具有意想不到的作用。为防止PD-1抑制剂和R-CHOP联用时可能产生的安全问题，研究设计了两个治疗阶段：第一阶段应用PD-1抑制剂联合CD20单抗治疗2~4个疗程，然后序贯R-CHOP或R-mini-CHOP标准治疗。结束化疗后，如果第一阶段有效，则依然能够使用PD-1抑制剂行维持治疗。研究结果令人十分惊喜：第一阶段患者ORR达76.5%，CR率达44.1%。序贯标准治疗后，几乎所有患者均达CR，这一优异成绩在既往各项方案中从未出现，提示该治疗方案的无限潜力。除优秀疗效外，该用药方案同样具有良好安全性。备受关注的免疫副作用并不明显，极个别患者出现间质性肺炎，停药调整后均可缓解。

研究计划入组100例患者，目前仍在进行中。根据早期研究结果，可以看到该方案对特定类型患者，如结外侵犯、EBV阳性、双表达、双打击患者，仍然具有不错的疗效。希望未来能有更多医院的加入，并且非常期待能看到患者在总生存期上的获益。总而言之，我们的研究首次发现在老年DLBCL患者治疗中加入PD-1抑制剂后，达到了更佳疗效。PD-1抑制剂联合R-CHOP方案治疗DLBCL具有较高安全性、有效性和可及性，这一“三高”方案非常值得临床关注，未来很可能具有应用前景。

参考文献

1. Alex F. Herrera. et al. 2022 ASH. Oral 542.
2. Sehn LH, et al. et al. 2022 ASH. Poster 4260.
3. Herrera AF. et al. 2022 ASH. Oral 442.
4. Kim W-S, et al. 2022 ASH. Abstract 444.
5. Max S. Topp, et al. 2022 ASH. Abstract 737.
6. Andrew J. Davies, et al. 2022 ASH. Oral 735.
7. Huiqiang Huang, et al. 2022 ASH. Abstract 1621.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli

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韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

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