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黄慧强教授：攻守兼备，泽布替尼成为唯一相较伊布替尼获得PFS优效性的新一代BTK抑制剂

2022年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最具规模的国际盛会——第64届美国血液学会（ASH）年会将于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上结合的形式召开。全球多中心III期ALPINE研究最终PFS分析结果入选此次ASH最新突破性研究（LBA），极受关注。结果显示，经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼取得了优效性结果（HR: 0.65 [95% CI，0.49-0.86]，P=0.0024）^[1]。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授对研究结果解读和疗效机制探寻，以飨读者。

本文要点

1. 在ALPINE最终PFS分析中，中位随访29.6个月，经IRC和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼取得优效性结果（HR: 0.65 [95% CI，0.49-0.86]，P=0.0024）。在不同高危患者亚组中，泽布替尼均显示出一致的PFS优效性。
2. 泽布替尼独特的 1 天 2 次给药方式以及更低的 IC50 值，可以使血浆游离药物浓度 24 小时维持在 IC50 值之上，达到 24小时持续抑制靶点，带来更长的PFS获益。

进可攻——24小时持久对BTK的抑制是泽布替尼获得疗效突破的关键

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在B细胞恶性肿瘤细胞中不断再生，新生的BTK将促进增殖信号传导，因此需要持续的BTK抑制才能确保疗效。研究表明，相比较于其他BTKi，泽布替尼独特的 1 天 2 次给药方式以及更低的 IC50 值，可以使血浆游离药物浓度 24 小时维持在 IC50 值之上，达到 24小时持续抑制靶点^[2-4]。泽布替尼在药代动力学方面的优势最终转化为患者长期生存获益：ALPINE的终期分析结果显示，中位随访29.6个月（数据截止，2022年8月8日），经IRC和研究者评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS优于伊布替尼（24个月PFS 79.5% vs 67.3%，HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.0024[图1]），降低35%疾病进展风险。不仅如此，在del（17p）/TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼的PFS有更显著的获益（24个月PFS 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30-0.88]；双侧P=0.0134[图2]）。其他亚组分析中泽布替尼组也显示出一致的PFS优效性。

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退可守——泽布替尼靶点的高选择性带来安全性提高

泽布替尼可与BTK靶点最大化地特异性结合，而对EGFR、ITK、HER2、TEC等其他激酶的抑制作用明显减少，因此脱靶效应更低，安全性更高。在ALPINE研究中，泽布替尼与伊布替尼相比，因AE导致的治疗中断率较低(16.2% vs 22.8%)。因心脏相关AE导致的停药率分别为0.3%和4.3%。与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）；且没有发生致死性心脏AE，而伊布替尼组报告了6例 (1.9%)。在另一项在泽布替尼与伊布替尼头对头对比的III期ASPEN研究中，也很好地证明了泽布替尼的整体安全性优于伊布替尼^[5]。

专家精彩观点前瞻

大咖点评

黄慧强

教授、大内科副主任、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤医院淋巴瘤首席专家
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
CSCO甲状腺癌专委会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委
中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员

黄慧强教授：ALPINE研究是全球唯一在CLL领域中证实PFS较一代BTK抑制剂更优的全球III期头对头试验。中期分析结果公布时，泽布替尼已在ORR和PFS方面初显优势。如今随访时间更长、数据更成熟的终期分析终于揭晓，可以看到泽布替尼兼具优秀攻守能力：攻——能够达到与BTK更加持久的结合，一天两次给药即可保证血药浓度维持在IC50之上，实现24小时持续抑制BTK，带来更长PFS获益。守——结构的优化使得泽布替尼对于激酶的选择性高，脱靶效应少，是长期用药的安心之选。从ALPINE终期分析结果也可以看到，泽布替尼治疗中止率更低，心脏AE事件更少。由于安全性的优势，病人有更好的耐受性，能够长期规范服药，最终也促进了疗效的提升。作为同类最优的新一代BTK抑制剂，相信泽布替尼能够革新CLL的标准治疗。

参考文献

1. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper171538.html
2. Kaptein A, et al. Blood 2018; 132(suppl 1):1871.
3. Tam CS, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14(11):1329-1344.
4. Shadman M, et al. 2021 ASH Abstract 1410.
5. Tam CS, et al. Blood 136.18 (2020): 2038-2050.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli

2022年12月02日

刘阳

费县人民医院 | 胸部肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。

2022年12月02日

林恒

福建省福州结核病防治院 | 肿瘤科

血液系统肿瘤治疗是百花齐放。