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十邑论坛第163期 | 走近ASCO研究进展:关注细胞因子靶向疗法

2022年10月18日
来源:肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦!论坛于每周四推出,带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会(ASCO)研究。细胞因子在固有和适应性免疫治疗中均具有重要作用,使用细胞因子增强免疫治疗反应是近年来的探索热点。第163期十邑论坛分析4项细胞因子Ⅰ期临床研究,期待细胞因子靶向疗法为实体瘤患者带来更多治疗希望。

尹一解读
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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

Namvaleukin±帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰ期研究

这项研究探索了第一个工程化IL-2分子。这项研究的目的是通过消除IL-2Rα信号传导,将IL-2的作用从毒性和抗效应细胞活性转移到增强治疗细胞如CD8和NK细胞功能上, CD8和NK细胞受体α对于调节性T细胞具有负性作用。

结果显示药物作为单药或联合治疗均显示出活性,毒性谱温和,但是IL-2毒性呈高度剂量和方案依赖。这项研究采用了规模较大队列和验证概念性设计,未来进一步研究值得期待。

抗IL-27±帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰ期研究

IL-27细胞因子和IL-2具有共同特点,包括其受体的gp130部分。这项SRF388单药剂量递增研究显示非小细胞肺癌(NSCLC)患者具有确认的部分缓解(PR)。这例鳞状细胞癌患者对之前包括抗PD-1抑制剂和化疗在内的3线治疗耐药,经过SRF338治疗后达到确认PR,肿瘤负荷降低74%,呼吸困难得到缓解(图1)。

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图1 SRF388单药治疗后靶病灶变化情况

SRF388对IL-27信号通路和循环IL-27具有药动学效应。但是在阻断受体时,配体会相应增加,也可导致IFNγ上调(图2)。

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图2 SRF388对IL-27信号通路的效应

IL-2/IL-15 βγ激动剂±帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰ期研究

这是一项IL-2/IL-15 βγ激动剂SOT101±帕博利珠单抗的研究。IL-15Rα寿司域对于IL-15介导的T细胞增殖十分重要。结果显示部分患者接受联合治疗获得持续反应(图3)。药物毒性以淋巴细胞减少为主。
 
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图3 联合治疗靶病灶变化情况

Modakafusp IFNα(2)-抗CD38双特异性融合治疗实体瘤的Ⅰ期研究

细胞因子在细胞之间发生信号,介导炎症和免疫的许多功能,调节先天和适应性反应。先天反应和适应性反应在本质上相互联系。细胞因子功能多效,高度依赖环境。免疫系统和免疫反应具有极强的可塑性,下游信号和转录因子控制这些细胞因子介导的关键活动,导致1型和2型反应之间的相对极化,这一过程同样可塑。具体到临床情境中,需要深入了解炎症和免疫中经过验证的标志物,这样才能明确如何组合这些治疗以发挥最大治疗潜力。

IL-2是第一个具有抗肿瘤活性的细胞因子。首先作为T细胞生长因子进行研究,动物模型显示不同剂量下具有抗肿瘤活性,并具有器官为基础的剂量限制毒性(DLTs)。重组IL-2活性温和,必须大剂量应用于黑色素瘤和肾细胞癌中,毒性包括毛细血管渗漏综合征和血流动力学改变,多器官毒性需要ICU治疗,具有不利治疗指数,各种调节剂无法克服。目前依旧使用高剂量IL-2支持T细胞治疗策略。

其他具有潜力的细胞因子包括IFN-α。尽管在毛细胞白血病,慢性髓性白血病和惰性费霍奇金淋巴瘤中获得批准,但是在实体瘤中的组合治疗尚未得到证实,缺乏有利治疗指数。IFN-α具有高度多效性,似乎在抗肿瘤免疫中具有作用。这项研究是双特异性融合分子的创新使用,将2个IFN-α分子融合至抗CD38抗体,目的是使用CD38靶点将IFN-α传递到先天和适应性免疫系统中。mTAK-573在非CD38表达肿瘤模型中具有抗肿瘤活性,主要是通过免疫细胞活化和瘤内CD8+T细胞和NK细胞增殖。

发展方向

细胞因子试验设计应对免疫调节剂单药或联合进行≥1期试验。考虑因素包括最佳生物剂量,临床前研究基础结论,这些疗法作用机制的组合理论,如何在早期阶段选择合适瘤种,哪些患者需要治疗,是否需要验证生物标志物,是否具有种族多态性,应该应用于何种治疗线数。对细胞因子的方案,剂量,时间和组合都需要清晰认识。将来需要解决的问题是是否应将新辅助治疗设置作为新药的2期窗口,并需要在未来研究中继续明确方案的抗肿瘤活性持续性,原发或继发耐药机制。由于缺乏足够样本量和长期随访,药物的迟发,累积或非常低频率毒性还不清楚。并需要探索如何将之应用于更多瘤种。试验设计应始终关注药效学,支持合理设计的推荐2期剂量,包括药代动力学,毒性和反应数据。

目前关于质粒/电穿孔IL-12基因,合成或工程化IL-2/IL-15类似物,其他IL-15分子,IL-10,沉默TGF-β等细胞因子研究正在进行中。期待这些新型疗法为肿瘤患者带来更多治疗希望。

大家可以自行下载对应幻灯,再配合本音频听,效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/163.pptx

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评论
2022年10月20日
刘海燕
丹东市人民医院 | 肿瘤内科
IL-2是第一个具有抗肿瘤活性的细胞因子
2022年10月19日
王文通
衢州市柯城区人民医院 | 肿瘤内科
哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈好,非常棒
2022年10月19日
徐宝连
浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科
细胞因子靶向疗法为实体瘤患者带来更多治疗希望。