2022年欧洲内科肿瘤学学会（ESMO）年会已于9月13日圆满落幕。南京金陵医院秦叔逵教授团队有两项研究入选了今年ESMO大会的Latest Breaking Abstract(LBA)。
一项国际性、随机、开放标签、III 期试验首次探究了PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR2-TKI）治疗不可切除性肝细胞癌（uHCC）1。另一项则是III期研究RATIONALE-301的最终分析，旨在探究替雷利珠单抗作为uHCC一线治疗的疗效及安全性2。
南京金陵医院肿瘤中心主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊治和研究。
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO)前任主席和现任常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任副监事长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员等
多年来，在国内外核心期刊上发表论文共800多篇，其中SCI论文180多篇，包括NEJM, Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著110部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项；享受国务院特殊津贴。
PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGFR2-TKI治疗uHCC尽显生存数据优势（Abstr.LBA35）
图1.秦叔逵教授：来自ESMO官网
免疫疗法联合VEGFR2-TKI在uHCC中的获益尚不清楚。
该项国际性、随机、开放标签、III期试验旨在评估C（卡瑞利珠单抗；抗 PD-1 IgG4 单克隆抗体）+R（Rivoceranib/Apatinib，阿帕替尼；VEGFR2-TKI）vs. S（索拉非尼）作为uHCC的一线治疗。
入组患者(pts)按1:1随机分配至C组（200 mg，iv，q2w）+R（250 mg，po，qd）或S组（400mg，po，bid）。根据大血管侵犯和/或肝外转移、地理区域（亚洲vs.非亚洲）和基线血清AFP（<400 vs.≥400 ng/mL）对患者进行分层。
主要终点是根据盲法独立评审委员会（BICR）按RECIST 1.1标准评估的 PFS及OS。PFS的主要分析在发生339例PFS事件后进行（2021年5月10日），OS计划中期分析在发生262例死亡后进行（2022年2月8日）。
结果显示，共有543名患者（ITT人群）被随机分配分别接受C+R（N=272）或 S（N=271）（图2~5）。
图2.主要终点（PFS、OS）
图3.意向治疗人群分析（PFS、OS）
图4.意向治疗人群分析（肿瘤缓解）
图5.安全性分析
中位随访时间为 7.8个月，与 S 组相比，C+R组的PFS显著改善（中位 5.6个月 [95% CI 5.5-6.3] vs.3.7个月 [2.8-3.7]；HR 0.52 [95% CI 0.41-0.65]）； 单侧 p<0.0001)。 中位随访时间为 14.5个月，与 S 组相比，C+R组OS显著延长（中位 22.1个月 [95% CI 19.1-27.2] vs.15.2个月 [13.0-18.5]；HR 0.62 [95% CI 0.49] -0.80]；单侧 p<0.0001) ，ORR、DCR和DoR也更佳（表1）。
表1.疗效汇总
C+R组和S组分别有80.9%和52.4%患者出现≥3级TRAE，C+R组有24.3%（3.7%同时使用两种药物）的患者因TRAE而停止治疗，S组则为4.5%。每组有1名患者发生致命性TRAE。
本试验是第一个证实PD-1/PD-L1抑制剂联合VEGFR2-TKI治疗uHCC的生存优势的关键性试验。该试验表明，C+R显著延长了PFS和OS，并改善了ORR，可作为uHCC新的一线治疗选择之一。
晚期uHCC患者的5年生存率约为10%~18%3。免疫检查点抑制剂单药治疗仅在该人群中显示出有限的疗效。然而，研究表明4，检查点抑制剂和抗血管生成剂的组合可能是多种肿瘤的有效治疗策略。在I/II期研究5-6中，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（C+R）的组合在晚期HCC中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。本次报道的III 期研究结果也证实C+R的组合能显著改善患者生存，可能成为uHCC的一线治疗新选择。
替雷利珠单抗非劣效于索拉非尼，且安全性可耐受（Abstr.LBA36）
图6.秦教授团队成员Masatoshi Kudo(日本)：来自ESMO官网
替雷利珠单抗（TIS）是一种抗PD-1单克隆抗体，在既往经系统治疗的uHCC患者（pts）的二线及以上治疗中表现出持久的反应和良好的耐受性（Ducreux等人，2021）。在RATIONALE-301这项全球随机3期研究2（NCT03412773）中，研究者进一步评估了TIS vs.索拉非尼（SOR）作为一线治疗uHCC成年患者的疗效及安全性。
该研究的入组条件为：经组织学确认的BCLC B/C期、无法接受局部区域治疗或治疗后出现进展、Child-Pugh A、根据RECIST v1.1有≥1个可测量的病灶、ECOG PS 1的HCC成人患者。患者按1:1随机接受TIS（200mg iv Q3W）或SOR（400mg PO BID），直到疾病进展、出现无法忍受的毒性、退出或不再从治疗中获益。
主要终点是OS；次要终点包括BICR评估的ORR、PFS、DOR以及安全性。两个治疗组OS的非劣效性根据1.08的非劣效性边界进行检验。
结果显示，共有674名患者被随机分组（n=342，TIS；n=332，SOR）；在数据截止时（2022年7月11日），最短研究随访时间为33个月(图7、8)。
图7.主要终点分析（OS）
图8.次要终点分析（ORR、PFS、安全性分析）
在这项最终分析中，RATIONALE-301 达到了OS非劣效性的主要终点（mOS方面，TIS vs. SOR：15.9个月vs.14.1个月；分层 HR：0.85 [95.003% CI：0.712, 1.019]）。与SOR相比，TIS与更高的ORR（14.3% 对 5.4%）和更持久的反应（mDoR：36.1个月vs.11.0个月）相关。 TIS的中位PFS为2.2个月，SOR为3.6个月（HR：1.1 [95% CI：0.92, 1.33]）。TIS的中位治疗持续时间更长（4.1个月vs.2.7个月）。
两种治疗的安全性与之前的报告一致。与SOR 相比，TIS≥3 级 （48.2% vs.65.4%）和导致停药（10.9% vs.18.5%）的AEs发生率较低；导致死亡的AEs发生率在两种治疗中都很低（4.4%，TIS；5.2%，SOR）。在≥5%TIS治疗患者中发生免疫介导AE ：肝炎（5.3%）和甲状腺功能减退（5.3%）。
该研究证实：TIS单药可作为uHCC患者的一线治疗方案，表现出有临床意义的OS获益，非劣效于SOR，且具有良好的安全性。
HCC是全球第六大常见癌症，是癌症相关死亡的主要原因7。PD-1单抗如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，已在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性8。TIS的前期研究表明，200 mg Q3W 作为全球 III 期试验的推荐剂量安全可靠9。其他研究10初步的安全性概况和抗肿瘤活性结果也支持TIS作为单一药物或与其他药物联合用于uHCC患者。RATIONALE-301结果更是为TIS一线治疗uHCC提供了强有力的支持证据。
1.Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
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