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杨镇洲教授：肺癌脑转移最前沿解读，破解脑转移难题

2022年10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR作为最常见的一类肺癌驱动基因，近些年来在靶向治疗领域收获了突出进展。目前已上市的靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物已达8款，但这也为临床应用带来了选择困难，如何决定用药顺序、为患者带来更多获益成为临床工作者思考的难题。【肿瘤资讯】特邀重庆医科大学附属第二医院杨镇洲教授分享在EGFR-TKI用药选择上的经验与肺癌脑转移的诊疗策略。

杨镇洲

教授

杨镇洲男，教授、主任医师，博士研究生导师
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任重庆英才·创新领军人才
重庆市肿瘤放射治疗学学术技术带头人
中国抗癌协会放射防护专委会常务委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员

靶向治疗显著改善EGFR突变患者生存，国内市场TKI三代同堂

杨镇洲教授：靶向治疗的出现改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的格局，尤其是最常见的EGFR突变。东亚人群中EGFR突变发生率较高，全体人群中达到35%左右，对于不吸烟的女性腺癌患者则可达到50% 左右。EGFR-TKI的出现相较传统化疗显著改善了EGFR突变NSCLC患者的预后，及显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。一代 TKI吉非替尼在IPASS研究中EGFR突变阳性患者的mPFS可达到9.5个月二代TKI，达可替尼在 ARCHER 1050研究中mPFS可达到16.6个月，PFS明显延长。目前针对EGFR突变NSCLC，无论在我国的CSCO指南、美国的NCCN指南还是欧洲的ESMO指南，都将EGFR-TKI作为晚期一线治疗推荐。
目前，国内EGFR-TKIs已三代同堂，包括一代TKI吉非替尼、厄洛替尼及国产的埃克替尼，二代的达可替尼、阿法替尼，三代的奥希替尼、国产的阿美替尼及伏美替尼。

驱动基因阳性肺癌易发脑转移，达可替尼颅内活性较高带来生存获益

杨镇洲教授：较早前便有研究指出EGFR突变型NSCLC患者容易发生脑转移，2014年的一项回顾性研究指出，EGFR突变阳性的NSCLC患者脑转移的发生率可达到野生型的3.49倍。实际临床诊疗中，一大部分患者初诊时便已经存在脑转移，肺癌总体患者中占比约10%。由于脑转移会严重影响患者生存质量，因此对于驱动基因阳性患者的脑转移我们较为关注，但临床上的处理也较为棘手。
针对肺癌脑转移的主要治疗手段包括手术、放疗（立体定向放疗、全脑放疗等）及化疗等。全身治疗方案中，由于血脑屏障的存在，化疗可到达脑脊液的药物浓度较低，疗效有限，而靶向治疗与免疫治疗的疗效尚可。对于转移病灶少于等于三个的寡转移患者，如果颅内占位效应较为明显，使患者出现头痛等症状，则可考虑先进行手术，术后配合立体定向放疗或全脑放疗进行巩固治疗，可延缓脑转移的再次发生。单纯立体放疗+全脑放疗可使患者在疾病控制（DCR）上获益，但对生存的延长及对海马体的保护还缺乏足够的循证医学证据。
对于EGFR突变型NSCLC患者，选择合适的TKI是防治脑转移的关键。在BRAIN研究中，针对脑转移的患者，EGFR-TKI相比全脑放疗±化疗显著延长中位颅内无疾病进展时间（10.0 vs 4.8个月），奠定了EGFR-TKI在脑转移EGFR突变型NSCLC治疗的一线地位。随后二代药物达可替尼也表现出了优越的颅内活性。一项发表于Thoracic Cancer的真实世界研究指出，32例基线存在脑转移的EGFR突变型NSCLC患者中，8例神经系统缓解可评估，达可替尼治疗的ORR达到87.5%，DCR更是达到100%。此外，根据目前相关研究的数据，在TKI治疗30~40天后，病灶会达到最佳退缩率，此时增加立体定向放疗可有效延长患者的颅内无进展生存期（iPFS）及OS，生存质量也会提高。因此目前针对基线存在脑转移的EGFR突变型NSCLC患者，二代TKI达可替尼有着较为理想的颅内疗效，结合放疗后生存期可能进一步延长。在实际工作中，我曾经就有一个患者因为脑转移出现了瘫痪、神志不清等症状，通过达可替尼治疗后，取得了相当好的疗效。

序贯用药应兼顾突变机制，2+3或成理想选择

杨镇洲教授：临床应用中，如何对“三代同堂”的EGFR-TKI进行排兵布阵是一个“幸福的烦恼”。靶向治疗虽然疗效比较好，但不可避免地会出现耐药问题。目前一二三代TKI单药治疗的PFS1大致在9.2个月到19.3个月，但是患者在治疗后可能产生耐药导致出现疾病进展，EGFR-TKIs的耐药机制十分复杂，因此出现耐药后的后续治疗也需要慎重选择。
总体来说，EGFR-TKIs的耐药机制可分为EGFR依赖型与非EGFR依赖型。EGFR依赖型耐药包括继发性EGFR突变，如20外显子突变。EGFR非依赖型耐药则包括其他信号通路的改变，如PI3K、c-Met突变、组织表型转换等。针对EGFR依赖型耐药，可以通过合理的序贯用药延长患者的获益时间。
在吴一龙教授领衔的ARCHER 1050研究头对头对比了达可替尼和一代TKI吉非替尼一线治疗EGFR突变型NSCLC患者，研究入组的中国人群达到50.4%。该研究中，达可替尼在亚洲亚组中mPFS可达到16.5个月，这一数字略逊于奥希替尼。但达可替尼耐药后常见突变类型为对三代TKI敏感的T790M突变，因此很大一部分接受达可替尼的患者在耐药后仍有机会接受三代TKI治疗，从而获得长期生存。反之，如接受三代TKI治疗出现突变，可能出现20ins、c-MET扩增、C797S瞬时突变等，暂无很好的后线治疗药物。因此从患者长期获益的角度来看，可考虑先使用达可替尼，后续采用2+3，3+X等序贯治疗策略，获得更长的PFS2。
此外，在精准治疗的理念下，我们需要更精准的基因检测来确定突变位点，但是二代测序技术（NGS）费用仍然较为昂贵，一些欠发达地区患者可能无力承受，希望未来精准检测的费用可以进一步降低，惠及更多患者。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Mikasa