如前所述髓系肿瘤和白血病的国际共识分类（上），髓系肿瘤和急性白血病新分类是对既往分类的重大修订。本文总结了髓系肿瘤和急性白血病的新国际共识分类（ICC）。
此篇为“下”篇，主要整理儿科疾病和/或胚系突变相关疾病、胚系易感血液肿瘤、急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的标准和定义的修订。
儿科疾病和/或胚系突变相关疾病
尽管任何疾病都可能发生于儿童，但有些为儿童特有，有些与胚系遗传倾向有关且常发生于成年期，这些疾病既具有独特性又相互有重叠。
1.青少年粒单细胞白血病及相关疾病
青少年粒单细胞白血病（JMML）是儿童独特的克隆性疾病，特征是RAS信号转导途径结构性激活。既往认为JMML是MDS/MPN。几乎所有患者都有RAS途径突变，这些突变定义了遗传和临床亚型。ICC将JMML定义为遗传学分类，并将具有一个RAS途径基因改变作为诊断要求，表21列出了JMML诊断标准。
需注意的是，约7%病例不符合单核细胞增多标准，约3%就诊时无脾大，此时需要更详细的临床特征进行关联。
JMML通常出现于儿童早期，伴明显肝脾大、淋巴结增大、间质性肺病和皮疹。多数病例有白细胞增多和红白原始细胞增多，与单核细胞增多相关（>1×109/L）。原始和幼稚单核细胞占PB WBC和BM有核细胞<20%。
JMML病理生物学特征是RAS信号转导途径结构性激活。>95%患者的白血病细胞存在典型RAS途径突变PTPN11、NRAS、KRAS、NF1、CBL，RRAS罕见，并定义了不同的遗传学和临床亚型。2种亚型由NF1或CBL胚系改变定义，造血细胞因各自基因获得性双等位基因失活而进展为恶性肿瘤。其他亚型，PTPN11-、NRAS-和KRAS突变JMML发生于无胚系疾病的儿童，特征为获得性杂合体突变。
KRAS和NRAS突变JMML具有正常核型，与罕见RAS相关自身免疫性白细胞增殖性疾病有重叠的特征，可能代表同一疾病的不同表型。
表型类似于JMML但无RAS途径突变的克隆性疾病归类为JMML样肿瘤。Noonan综合征相关骨髓增殖性疾病是一种暂时性疾病分类，认为是多克隆起源，其严重形式在临床上与JMML相似。
表1 青少年粒单细胞白血病诊断标准
表2 JMML、JMML样肿瘤和Noonan综合征相关骨髓增殖性疾病
JMML样肿瘤
ICC称表型类似于JMML但缺少RAS途径突变的非综合征病例为JMML样（表22），包括具有罕见重排的JMML样肿瘤，如ALK、ROS1、FIP1L1::RARA或CCDC88C::FLT3融合。携带能定义AML的再现性基因异常或酪氨酸激酶融合M/LN-eo不属于JMML样肿瘤。
Noonan综合征相关骨髓增殖性疾病
患有Noonan综合征和PTPN11、KRAS、NRAS或RIT1胚系突变的患者出生后第一年可能会有短暂的骨髓增殖性疾病，根据临床和血液学参数可能无法与JMML区分，但明显缺少获得性体突变。
儿童难治性血细胞减少
RCC是公认的儿童骨髓衰竭类型，诊断需要持续血细胞减少和增生异常。
≥80% RCC儿童的BM明显低增生，因此需要BM活检以确定其特有的组织病理学。WHO第4版修订版中的诊断标准现已更新（表23）。很明显只有部分确诊RCC病例能确定获得性体突变或细胞遗传学异常，其他病例可能存在胚系易感倾向，包括Fanconi贫血、先天性角化不良、Shwachman Diamond综合征、GATA2缺乏和SAMD9/SAMD9L综合征，上述情况下的RCC代表着BM衰竭或发生MDS。并非所有RCC病例都是真正的MDS，但单体7和del（7q）是最常见的定义MDS的遗传学异常。最近对核型不稳定和体细胞挽救机制的研究发现，年轻患者的造血具有很大可塑性，RCC儿童基于风险的治疗策略必须兼顾这种异质性。
表3 ICC的RCC诊断标准
胚系易感血液肿瘤
识别具有胚系突变的血液肿瘤对于正确诊断、患者管理、筛选干细胞移植相关供体、选择预处理方案和受累家庭成员遗传学咨询至关重要。怀疑胚系突变对于诊断血液肿瘤的年轻患者和进行相关供者移植的患者尤为重要，相关移植供者与患者具有相同胚系突变可导致供者衍生的MDS和AML，预后不良，强调了应提高对具有胚系易感血液肿瘤的认识。
ICC的胚系易感血液肿瘤包括4个主要亚组（表24），增加了新分类。越来越多数据表明，既往分类中的许多基因不仅易患髓系恶性肿瘤，也易患淋系恶性肿瘤，因此标题从“髓系肿瘤”改为“血液肿瘤”，胚系易感。有大量数据证明一些基因胚系改变导致易患血液恶性肿瘤，包括SAMD9、SAMD9L、IKZF1、PAX5和TP53。任何潜在的胚系易感突变或综合征均应在MDS、AML或其他恶性肿瘤诊断和亚型后加用限定词。
表4 胚系易感血液肿瘤
血液肿瘤伴无结构性异常的胚系易感
这组基因包括CEBPA易患AML，DDX41易患髓系和淋系肿瘤。由于认识到LiFraumeni综合征的重要性，以及在未接受治疗和与治疗有关的情况下对骨髓性和淋巴性恶性肿瘤的易感性，故增加了TP53
血液肿瘤伴胚系易感相关的结构性血小板异常
该组基因包括RUNX1、ANKRD26和ETV6，孤立血小板减少和缺少MDS情况下BM巨核细胞形态上增生异常很常见。除了髓系肿瘤外，还报道有胚系RUNX1或ETV6相关的淋系恶性肿瘤。
血液肿瘤伴胚系易感相关的结构性异常影响多器官系统
该组包括GATA2胚系突变、与经典BM衰竭疾病相关的胚系基因突变、与神经纤维瘤病相关的RAS途径基因胚系突变（NF1、PTPN11、CBL）、易患JMML的Noonan样综合征、易患髓系和淋系肿瘤的Down综合征。此外还包括SAMD9和SAMD9L，易有获得性单体7/del（7q）和MDS。
急性淋巴细胞白血病伴胚系易感
IKZF1和PAX5胚系突变均与ALL易感相关，易导致B细胞亚类缺失和免疫缺陷。Down综合征、ETV6和TP53胚系突变（Li-Fraumeni综合征）易患ALL和髓系恶性肿瘤。
其他胚系突变
其他胚系突变也可导致易感血液系统恶性肿瘤，包括Bloom综合征（BLM）、共济失调毛细血管扩张症、Nijmegen断裂综合征、Noonan综合征、结构性错配修复缺陷综合征（CMMRD）以及DNMT3A、ERCC6L2、MBD4和XPC胚系突变。CSF3R、MECOM、SRP72和TET2胚系基因突变血液恶性肿瘤的报道有限。
胚系易感条件下MDS的诊断
ICC认识到，许多易导致BM恶性肿瘤的基因也易导致BM细胞的基线改变，这些改变与增生异常特征重叠，而且无论患者是否患有髓系恶性肿瘤，这些异常改变都可能存在。因此缺少支持MDS或其他髓系恶性肿瘤诊断的其他因素时，形态学非典型改变应注意胚系易感。胚系易感MDS的发展与新发生的或进行性血细胞减少相关，这种血细胞减少通常发生于如下情况，如BM细胞增多、明显的多系增生异常、原始细胞增多和/或获得性致病性遗传学改变的情。出现del（5q）、-7/del（7q）、复杂核型、多打击TP53突变（VAF>10%）或SF3B1突变（VAF>10%）时可诊断MDS。获得性遗传学变化必须在特定胚系遗传突变背景下进行解释：如Shwachman Diamond综合征经常发展出TP53单等位突变的小而稳定的克隆，单就此而言并不代表MDS的发展，但如是双等位TP53突变则与髓系恶性肿瘤相关。
急性髓系白血病
AML是一组遗传学差异明显的异质性疾病，更新后的分类保留了许多既往定义的具有再现性遗传学异常的AML类型，并包括了其他遗传学相关分类（表25）。既往治疗、既往髓系肿瘤（即MDS或MDS/MPN）或潜在易导致AML的胚系遗传性疾病的重要性已充分认识，现分类将此关联作为诊断限定词，而非特定疾病类别（表26），以减少既往AML类别因大量重叠造成的混淆，并据此去除了治疗相关肿髓系瘤和伴骨髓增生异常改变AML这二个类别。
表25列出了ICC AML分类，与既往分类有几个主要区别。
表5 ICC AML分类
表6 诊断限定词
既往分类中伴骨髓增生异常相关改变AML（AML-MRC）的命名是为了确定预后差于AML，NOS的患者。尽管多系增生异常是BM增生异常相关细胞遗传学异常的粗略代表，但低风险基因突变（尤其NPM1或双等位CEBPA）患者多系增生异常的这种关系强调了分子定义的必要性。此外，伴骨髓增生异常相关改变AML和治疗相关AML之间存在重叠特征，进一步表明需要更好的分类方法。
TP53突变AML是TP53突变髓系肿瘤中的独立分类，与MDS一样，通常具有复杂的细胞遗传学异常，预后很差。已确定一组基因与髓系肿瘤继发AML密切相关，并确认2个AML基因组类别（TP53/染色体非整倍体复杂核型伴5和/或7号染色体异常，通常称为单体核型和染色质/剪接体）。
骨髓增生异常相关突变对归类为AML，NOS的新发AML具有相似的不良预后作用，据此去除了AML-MRC类别，保留了伴骨髓增生异常相关细胞遗传学异常AML，确认了新类别TP53突变AML和骨髓增生异常相关基因突变AML。
TP53突变定义了一个明确的侵袭性AML类别，无论是新发、MDS进展所致、亦或是治疗相关均如是。TP53突变MDS需要多打击TP53突变，VAF>10%的任何致病性TP53突变均可。ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1或ZRSR2突变确定了骨髓增生异常相关基因突变AML（包括既往临时分类RUNX1突变AML）的诊断。如果AML无骨髓增生异常相关基因突变、TP53突变或其他再现性遗传学异常，根据特定核型结果，诊断为伴骨髓增生异常相关细胞遗传学异常AML。
既往分类还包括3种特定类型AML（纯红细胞白血病除外），无需髓系原始细胞比例，只需具备如下情况即可定义AML：t（8；21）（q22；q22.1）/RUNX1::RUNX1T1、inv（16）（p13.1q22）、t（16；16）（p13.1；q22）/CBFB::MYH11、t（15；17）（q24；q21）/PML::RARA急性早幼粒细胞白血病。这些类型病例以极低原始细胞（<20%）即诊断并不常见。ICC扩大了AML类别，具有额外再现性遗传学异常（包括基因突变），PB或BM至少10%（但<20%）原始细胞时即可诊断AML，其余AML类别仍需≥20%原始细胞。如上所述，10-19%原始细胞MDS现诊断为MDS/AML，反映了AML和MDS间的诊断连续性以及原始细胞较少的个体患者之间的临床和遗传学异质性。MDS/AML细分为TP53突变MDS/AML、骨髓增生异常相关基因突变MDS/ALL、骨髓B增生异常相关细胞遗传学异常MDS/AML或MDS/AML，NOS。
几个AML相关疾病类别，包括髓系肉瘤、Down综合征髓系相关肿瘤和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤暂无变更。良好预后的CEBPA双等位基因突变AML分类有一个显著变化，新纳入了CEBPA框内bZIP突变，具有独特的基因表达特征，无需CEBPA双等位基因突变。
疾病类别的层次结构通常遵循表26所列分类顺序，以单个异常命名的传统遗传性疾病分组很少出现重叠，应将此类罕见事件视为例外并明确识别。
TP53突变可能与其他类型重叠，通常提示预后较差，并应注意其他遗传学异常。单基因突变或基因融合类型优先于骨髓增生异常相关基因突变和骨髓增生异常相关细胞遗传学类型，这些发现可能影响预后，应予以注意。
排除所有其他遗传学类别后，有些病例仍无法分类，诊断为AML，NOS。既往使用的AML形态学或细胞化学亚型的预后意义有限，但如果需要仍可继续对此类病例进行亚分类。需注意的是，纯红细胞白血病通常与TP53突变相关，现归类为TP53突变AML。
B-和T-急性淋巴细胞白血病（B-ALL、T-ALL）
B-（T-）淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病
更新后分类不但对既往分类进行了修订，还纳入一些新亚型（表27）。
既往分类中的BCR::ABL1阳性ALL现分为2个不同生物学亚型，其中一个与CML相关，表现为淋系急变期（LBP），该亚型不能通过p190与p210融合蛋白区分，但可通过FISH检测粒细胞是否存在易位进行区分，阳性表明存在多系BCR::ABL1融合，与只有淋巴母细胞FISH阳性的淋系重排相反，有时可能需要分离细胞以获得足够的髓系细胞检测。另有证据来显示，治疗后流式细胞术和分子MRD方法均无MRD证据时，RT-PCR检测可能显示BCR::ABL1高水平阳性。二种变体的预后和最佳治疗有所不同。
B-ALL、BCR::ABL1样疾病现认为具有多种遗传学改变，包括JAK-STAT改变（CRLF2重排、JAK融合和EPOR重排等）和ABL1融合等，因此已细分该分类。识别ABL融合尤为重要，因其对各种ABL1-TKI的独特反应模式；其他融合，如NTRK融合，也可能有治疗反应。JAK-STAT类别最常见的改变是CRLF2重排，许多情况下FISH即可检测（或通过CRLF2流式细胞术筛选，因为CRLF2上调）。约一半CRLF2重排病例伴JAK突变，其他病例伴有其他激酶激活突变，导致JAK-STAT信号激活。临床前模型对获批的JAK抑制剂（如芦可替尼）的反应变化较大，现正在临床研究中进行评估。
表7 ALL分类
表28列出了具有驱动性结构改变的新的ALL分类，其独特基因表达特征可供识别。RT-PCR或商用FISH探针等非测序方法可检测到许多易位，但有几个易位通过全转录组测序最易检测到。少数分类由单一氨基酸替换突变定义。
表8结构性改变定义的新的B-ALL分类
MYC重排B-ALL
与Burkitt或其他MYC重排淋巴瘤相比，此类疾病具有不成熟表型，TdT通常阳性，CD34阴性，CD20阴性或部分阳性，表面Ig可能阳性。有些在形态学上与Burkitt淋巴瘤相似，伴BCL2易位，但BCL6易位不常见，多表现为白血病而非淋巴瘤。侵袭性B细胞淋巴瘤有时表达TdT，并有其他不成熟表型标记，滤泡淋巴瘤可能发生淋巴母细胞转化，此时应重新分类。高级别TdT+（通常为部分）淋巴瘤可能有MYC甚至“双打击”重排，但与MYC重排B-ALL具有不同的突变特征，显示超体突变，MYC重排B-ALL的IgV（H）基因无突变。
易位定义的新的ALL分类
DUX4最常与IGH重排，IGH::DUX4易位通常较隐匿，因为DUX4位点的重复性以及与IGH增强子重排。DUX4重排ALL儿童相对常见，儿童和成人均预后良好，即使具有其他不良风险如IKZF1缺失。FISH检测很困难，但DUX4过度表达较特异，通过DUX4基因表达定量或免疫组化可检测，CD371表达与DUX4重排相关，可通过流式细胞术检测。
MEF2D重排B-ALL预后不良，常与3'BCL9融合，可用融合FISH探针检测，CD10-/dim、CD38+、cµ+免疫表型时应考虑此病，白血病发生机制包括MEF2D靶基因HDAC9的异常调节，因此可能对HDAC抑制剂敏感。
ZNF384重排白血病具有特征性基因表达谱（GEP）、谱系模糊、共突变模式，可能表现为B-ALL（通常伴髓系抗原异常表达，但不足以分类为MPAL）或B/髓系MPAL。疾病进展过程中谱系转换常见，进一步支持ZNF384重排定义的分类，与初始免疫表型无关。可与ZNF384配对的基因通常为EP300、TCF3和TAF15。另有病例具有相似的GEP，却是ZNF362重排。这2种白血病通常均缺少CD10表达，髓系抗原表达变化较大，MPO表达常能区分B-ALL（MPO阴性）和B/髓系MPAL（MPO阳性）。预后因配对基因不同而异，EP300预后最好，TCF3最差。
NUTM1重排白血病罕见，最常见于缺少KMT2A重排的婴儿，预后较KMT2A-R白血病更好，可使用标准NUTM1分离式FISH探针诊断。
TCF3/4::HLF重排白血病极为罕见，可能仅见于儿童，尽管抗CD19治疗和移植具有一定疗效，但预后极差。
所有CDX2/UBTF异常调控B-ALL的特征是同时有2个基因组改变：13号染色体上游的FLT3局部缺失，导致PAN3增强子和CDX2异常调控；3'区UBTF局部缺失，导致嵌合UBTF::ATXN7L3融合癌蛋白表达。这种白血病在女性青少年和年轻人中最常见，常规化疗预后不佳。
伴点突变的新ALL分类
二个不常见分类携带可导致白血病的热点突变，独特的基因表达模式不同于其他亚型。IKZF1 N159Y错义突变罕见，导致几个致癌基因上调。PAX5 P80R较常见，主要发生于成人，预后相对较好，白血病发生依赖PAX5双等位基因改变，野生型等位基因缺失或拷贝数中和性杂合性缺失。
临时分类
有些病例具有上述一些亚型的表型，且有相同的GEP，但缺少必要的结构性改变，通常只能通过GEP诊断，所以将其作为暂时分类。ETV6::RUNX1样B-ALL具有ETV6::RUNX1 B-ALL表型，CD27+、CD44 dim/neg，儿童似具有相同良好预后。相对较大亚型是PAX5改变的B-ALL（PAX5alt），其特征是PAX5有多种改变，包括重排、点突变和基因内改变，许多可直接识别，但完整定义该组疾病需要GEP。ZEB2 H1038R突变以及IGH::CEBPE预后较差，但这些改变似乎并不能完全定义该组疾病。
早前T ALL（ETP ALL）
目前ETP ALL通过免疫表型诊断，其定义无改变。约1/3 ETP ALL的特征是造血干细胞的T系转录因子基因BCL11B重排和异常调控。>80%病例有FLT3激活突变，所有病例都高表达FLT3。FISH可检测到多数病例的BCL11B基因位点改变。有些T-ALL表型与ETP相似，但>75%细胞CD5阳性，称为“近ETP ALL”，与ETP具有不同的基因组改变，部分重叠，临床表现和治疗反应与ETP只有轻微差异。其余的T-ALL可根据不同转录因子家族的异常激活进行亚分类，但潜在病变复杂，诊断具有挑战性。
Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228. doi:10.1182/blood.2022015850
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