近几十年，细胞治疗取得了飞速的发展，从最初将人类干细胞用于血液系统癌症的治疗，到2017年第一个CAR-T疗法获得批准。目前已有众多不同类型的基于细胞的疗法正在被开发。如今，细胞治疗可谓大放异彩，随着CRISPR等基因编辑技术的出现，加上人们对免疫学理解的加深，以及对培养、制造、运输、储存和处理专门生物样品和材料的优化，细胞治疗领域正在发生革命性转变。
由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属瑞金医院、苏州大学附属第一医院、华中科技大学同济医院附属协和医院协办的“2022中华医学会第十七次全国血液学学术会议”已于2022年9月22日~25日以线上结合线下会议的方式盛大召开并完美落幕。
本次会议特邀邀诸多国内外血液肿瘤领域一线大咖进行精彩授课、点评、探讨，为相关专业的同仁间交流血液疾病临床诊疗进展、探讨热点难点、经验分享等提供平台，共助全国血液疾病诊疗水平的提升与发展。小编特精选“创新细胞治疗”专场并遴选多个主题内容整理如下，以飨读者。
主题一：CAR-T细胞技术创新与临床转化实践
主持：天津市第一医院 赵明峰教授
讲者：浙江大学医学院附属第一医院 黄河教授
CAR-T细胞疗法的进步和发展让我们看到了肿瘤治疗的一些新的希望，而它所面临的诸多问题还亟待解决。例如，白血病复发率为50~60%，复发率有待降低；淋巴瘤完全缓解率50%，疗效有待提高；重度并发症30~40%，防治体系有待完善；CAR-T产品300万元/人，制备成本有待降低。
那么，如何突破当前的困境？为了提高CAR-T联合小分子化合物的靶向治疗效果，黄河教授团队曾对CAR-T耗竭机制进行研究。此外，由于CD19 CAR-T细胞治疗在急性淋巴细胞白血病患者中，复发率高达50~60%，黄河教授也从“功能增强型CAR-T细胞减少复发”层面为大家进行了详细的介绍，他提到了5大创新方法：CAR-T治疗桥接半相合造血干细胞移植、CD19/CD22双靶点CAR-T治疗、CD19/CD22双靶点通用型CAR-T细胞、非病毒、PD1定点整合CD19 CAR-T细胞，以及小分子化合物联合CAR-T治疗。
那么，如何做到创新？这就不得不提到新靶点CAR-T治疗，治疗T系血液病。黄河教授随后为我们列举了通用型CD7 CAR-T细胞治疗、GPRC5D全新靶点治疗多发性骨髓瘤、干细胞来源CAR-免疫细胞治疗[包括了脐带来源CAR-NK细胞、诱导多能干细胞（iPSCs）来源CAR-NK细胞]的最新研究进展。
最后，黄河教授结合临床病例做了展望，新的技术将会带来新的创新，造福更多患者，未来希望可以合成生物改造实现多能化干细胞工程化生产，获得更多通用，可冻存的CAR-T/CAR-NK细胞。
主题二：Seglec-6 CAR-T治疗急性髓细胞白血病
主持：复旦大学附属华山医院 陈波斌教授
讲者：徐州医科大学附属医院 徐开林教授
随着医学研究的不断深入，近年来，AML的治疗得到飞速发展。然而，复发或难治性（R/R）AML患者的治疗仍面临巨大挑战。精准医疗时代，随着二代测序技术的出现以及新的基因突变不断被发掘，一定程度地揭示了AML患者复发的机制。
在R/R AML患者的治疗方面，目前首先推荐患者加入临床试验。徐开林教授提到，新药时代，虽然CAR-T细胞已在血液系统肿瘤中取得了很大的成功，但由于对正常造血干细胞有明显的脱靶效应，目前AML的CAR-T治疗受到明显的限制。
唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin，Siglec）是一类经典的免疫球蛋白样凝集素，可通过识别含有唾液酸的糖凝结构，介导细胞与细胞或病原体间的相互作用，在固有免疫和适应性免疫中发挥重要的调控作用。目前已发现15种人源和9种鼠源的Siglec分子，Siglec特异性表达于髓系细胞和免疫细胞表面。
其中，Siglec-6高表达于髓系白血病细胞，几乎不表达于正常造血干祖细胞，是较为理想的、潜在的AML治疗靶点。且Siglec-6仅表达于记忆性B细胞，而不表达于T细胞和NK细胞，免疫学毒性可能较低。
最后，基于CAR-T细胞治疗的局限性，徐开林教授对于CAR-T细胞治疗的未来研究方向，总结了以下四点：第一，提高靶标多元化；第二，延长CAR-T细胞在患者体内存活的时间；第三，降低毒性；第四，对肿瘤微环境更深入的研究。
主题三：CAR-T细胞治疗AML临床应用现状及新靶点（CD312）的研究
主持：中国人民解放军总医院第一医学中心 韩为东教授
讲者：天津市第一中心医院血液科 赵明峰教授
CAR-T细胞疗法的飞速发展为AML患者提供了新的治疗选择，但相较于ALL、NHL和多发性骨髓瘤MM，AML的CAR-T细胞疗法进展相对较慢，也相对不成熟，仍处于起步阶段。既往报道的临床靶点包括CD33、NKG2D、LeY、CD123、CLL-1等。赵明峰教授表示，目前CAR-T疗法的瓶颈包括抗原逃逸、靶外毒性、缺乏特异性抗原和微环境的免疫抑制等，因此新靶点的发现、CAR-T联合靶向药物、多靶点CAR-T疗法试验等，都在努力攻克上述问题。
对于CD123 CAR-T，目前临床试验结果欠佳，仅有个案报道。赵明峰教授表示，尽管靶向CD123 CAR-T疗法在AML中的疗效结果未能在众多试验中重复出来，但由于母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）高表达CD123，因此靶向CD123 CAR-T疗法在BPDCN治疗中取得了显著的疗效结果。
关于CLL-1 CAR-T，CLL-1是Ⅱ型跨膜糖蛋白，存在于大多数AML原始细胞中，而正常造血干细胞（HSC）不表达CLL-1。基于既往的研究结果以及赵明峰教授团队2022年在Journal of Hematology Oncology杂志上报道的靶向CLL-1 CAR-T疗法联合利妥昔单抗作为开关在R/R AML成人患者中的疗效结果。赵明峰教授表示，靶向CLL-1 CAR-T疗法在R/R AML患者中是相对安全有效的，但由于中性粒细胞表面存在CLL-1，靶向CLL-1 CAR-T疗法后粒细胞缺乏发生率较高；此外多个具体病例表明，桥接HSCT是挽救由于脱靶毒性导致的粒细胞缺乏的有效治疗手段，且能使患者的长期生存获益。
关于靶向其他靶点的CAR-T疗法，siglecs-3（CD33）在正常造血干细胞和祖细胞上表达，因此靶向CD33 CAR-T疗法毒性相对较大，但后续对靶向CD33 CAR-T产品的不断优化，使其能够用于AML治疗领域。既往研究结果显示，该疗法在特定AML患者中有一定的疗效和安全性表现。除此之外，赵明峰教授表示，目前在研的还有CD7、siglec-6等靶点，期待以后会有更好的研究数据。CAR-T产品的个体化选择在AML治疗中更为重要，例如，尽管CD19是B细胞表现抗原，但肿瘤细胞表达CD19的AML患者接受靶向CD19 CAR-T疗法后，能顺利达到MRD-CR并桥接HSCT。
对于双靶点CAR-T疗法，赵明峰教授也表示其有望为AML患者的疗效带来进一步的提升，目前赵明峰教授团队正在探索CD123和NKG2D双靶点CAR-T疗法在AML中的疗效和安全性，期待有更好的数据结果。
主题四：第四代CAR-T治疗B细胞淋巴瘤无进展生存获益及生物标记物研究
主持：陆军军医大学新桥医院 张曦教授
讲者：浙江大学附属第二医院血液内科 钱文斌教授
近期的研究表明，第二代CAR-T细胞治疗在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中CR率为40~58%，OS方面，以ZUMA-1研究为例，其5年OS率为42.6%，在R/R DLBCL患者中疗效表现良好，但约有60%的患者仍不能获得CR或在CR后出现复发，只有40%左右的患者能够达到临床治愈的目标。因此，如何进一步提高CAR-T细胞疗法治疗B细胞淋巴瘤和其他血液系肿瘤的疗效和安全性以及如何克服CAR-T细胞疗法的耐药性，仍是目前亟待解决的难题。
为此，钱文斌教授团队开展了第四代CD19-CAR-T细胞治疗淋巴瘤实验和临床研究。CCL19能趋化癌旁组织的DC细胞，T细胞向肿瘤组织超募。因此在传统的CD19 CAR-T细胞的基础上联合IL-7和CLL19的功能构建新型的四代CAR-T细胞，能促进CAR-T细胞对淋巴瘤组织的浸润，累积和存活，进一步增强传统CAR-T的抗肿瘤作用。携带IL-7/CCL19 CD19 CAR-T（CD19-7×19 CAR-T）治疗B细胞淋巴瘤的基础研究表明，该四代CAR-T细胞治疗的转染效率与第二代CAR-T细胞治疗的相似，约为50%，但将其转染至T细胞时能够很好表达IL-7和CLL19，促使T细胞的增殖和扩增能力大幅增加，且明显高于第二代CAR-T细胞治疗，同时对CD19+细胞的杀伤能力显著高于第二代CAR-T细胞治疗。此外，在迁移试验中，四代CAR-T细胞治疗能够促进T细胞和免疫细胞的迁移。在体外试验中，其抗凋亡能力也明显增强；CD19-7×19 CAR-T细胞免疫活化因子上调和耗竭分子下调；细胞终末分化减少和杀伤能力持久。体内小鼠模型试验也显示CD19-7×19 CAR-T细胞耗竭分子下调偏向干细胞分化发挥持久抗肿瘤作用。
由钱文斌教授牵头的携带CD19-7×19 CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的多中心临床研究结果显示，共入组39例NHL/ALL患者，CR率（3个月）为56.41%，ORR（3个月）为79.49%。CD19-7×19 CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤中位PFS长达13个月，获得CR患者1年和2年OS分别为95.8%和74.3%。在安全性方面也表现良好。
主题五：通用型CAR-γδ T产品开发
主持：苏州大学附属第一医院 唐晓文教授
讲者：广东省第二人民医院 罗敏教授
γδ T细胞约占外周血T细胞的1%~5%，同时分布于皮肤、肠道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织。其同时具备天然免疫和适应性免疫功能，可广谱但选择性的识别和杀伤代谢异常或被感染的细胞。γδ T细胞不同于αβ T细胞，以非MHC限制性的方式识别抗原，不会引起移植物抗宿主病（GVHD）。目前γδ T细胞按δ链结构可分为：Vδ1 T细胞、Vδ2 T细胞和Vδ3 T细胞。既往研究表明，在不同的免疫细胞中，γδ T细胞的浸润与肿瘤预后呈显著正相关。
目前为止国际范围内已进行了多项γδ T细胞相关的临床试验，但大多以失败告终，主要原因有：不同个体γδ TCR多样性有差异，不能有效控制肿瘤生长，因此对于供着的筛选很重要；免疫耐受，γδ T细胞可以招募免疫抑制的细胞达到肿瘤部位，同时肿瘤细胞也可表达PD-L1等因子抑制γδ T细胞的功能。对此，罗敏教授提到，近年来正在尝试通过CAR进修饰γδ T细胞（CAR-γδ T）来增强γδ T细胞的靶向性和活性。目前国内外已有多家公司正在开发不同的CAR-γδ T细胞产品（如ADI-001、CD20 CAR-γδ T、Century iPSC分化的CAR-γδ T等），以及开展多项相关临床研究以进行深入的探索。
关于CAR-γδ T最新研发进展，罗敏教授提到，除基于γδ2亚型T细胞的扩增和转导而形成的靶向CD19的γδ T-CAR19之外，还有特异性扩增δ1亚型细胞、APC介导的δ1亚型细胞等技术。总体而言，通用型CAR-γδ T在过去两年取得了重大进展，在一些适应症上已经赶超了自体CAR-T的效果。通过采用高剂量回输，增强预处理，CAR-T结构创新等策略，可以解决CAR-γδ T产品在体内扩增和长期存续的问题。展望未来，通用型产品将成为未来细胞治疗的必然趋势，降低生产成本，让更多的患者受惠。
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Cohen Adam D,Mateos Maria-Victoria,Cohen Yael C et al. Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive MM after exposure to other BCMA-targeting agents.[J] .Blood, 2022, https://doi.org/10.1182/blood.2022015526
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