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当前国内，胃癌病人有多少选择了靶向治疗和免疫治疗？

2022年10月08日

谈起免疫治疗、靶向治疗，很多初诊胃癌患者其实都还存在一些误区。有人认为这两种新颖的治疗方式，效果肯定比传统的放疗、化疗好；也有患者觉得这种先前没听过名字的小众治疗方式可能不靠谱、不稳定；当然也有部分患者觉得一分钱一分货，贵价药肯定疗效好。

对于晚期、不可手术的胃癌患者，免疫治疗、靶向治疗到底有没有用？有多大用? 今天我们就来一探究竟。

图片来源：摄图网

免疫治疗

免疫治疗是什么？

免疫治疗本质上是通过药物来调节人体自身的免疫系统，帮助人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，而不是用药直接打击肿瘤细胞本身。听着有些玄乎的理论是怎么实现的呢？

谈起免疫治疗，就不得不说 PD-1和PD-L1。在健康人体内，PD-1作为免疫细胞上的一个蛋白，会参与到免疫系统的工作中，帮助维持免疫状态的相对平衡。但在肿瘤患者体内，这种平衡被肿瘤细胞打破了。肿瘤细胞会产生一个免疫球蛋白样的分子，这便是PD-L1。

而上述两个分子会相互结合，结合后会产生一个新的分子信号。该信号有两个作用：

一是降低免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击；

二是会蒙蔽我们的免疫细胞，让它无法有效甄别出肿瘤细胞。

肿瘤细胞就是利用这种方式将自己隐蔽起来，让人体的免疫系统对它束手无策。

图片来源：网络

那怎么来解决这个问题呢？科学家们设计了一种抗体药物，特能异性的与免疫细胞的PD-1蛋白或者肿瘤细胞产生的PD-L1分子结合，从而让肿瘤细胞的PD-1无法与免疫细胞的PD-L1结合。这不仅能帮助恢复免疫细胞的活性，还能撕下肿瘤细胞的伪装，让活力满满的免疫细胞不再受蒙蔽，快速发现、消灭它们。

免疫治疗在胃癌中有哪些应用？

免疫治疗确实是一个非常新的概念，全球首款PD-1抑制剂纳武利尤单抗问世到现在也不过8年，许多针对免疫治疗的研究还停留在二期、三期试验，等待着时间的验证。但好在针对胃癌患者，已有派姆单抗、纳武利尤单抗两款免疫用药在国内获批。

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派姆单抗适应证：联合铂类和氟嘧啶类化疗药物一线治疗转移性或局部晚期食管或胃食管癌，不适合手术切除或根治性放化疗。

纳武利尤单抗（俗称O药）适应证：联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗，用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者——这也是国内胃癌患者第一个免疫治疗的一线方案。

免疫治疗对胃癌患者有哪些作用？

1. 在手术或放化疗后使用，可有效清除手术及放化疗后残余的癌细胞，还有微小病灶，预防肿瘤的复发转移。

2. 在联合治疗时，可增强放疗的敏感性，减少放疗的毒性作用；抵抗化疗药物的免疫抑制作用，增强对化疗的敏感，提高化疗的疗效。

3. 具有免疫调节和人体细胞修复的功能，能帮助恢复患者的精神状态与体力，从而提升生存质量。

4. 对于复发转移的晚期肿瘤患者能较为快速地缓解临床症状，帮助部分患者达到长期带瘤生存的效果。

免疫治疗对于胃癌患者的效果如何？

以一线治疗的O药为例，一项随机、多中心开放性III期研究（CheckMate-649）对2032名（中国人群占比13.4%）既往未接受过治疗的，HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者进行了临床试验。旨在对比与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗是否能取得更好的效果。其结果显示如下：

图片来源：CheckMate 649 Chinese subgroup analysis.

从上图可以看出，无论是看PD-L1阳性患者，还是所有患者，生存曲线的区别都很明显，O药+化疗组合显著优于单独的化疗。

而且从整个临床数据中研究人员也认为：亚洲人群从免疫治疗中的获益要明显优于其他人群（整个临床试验中亚洲人种中位OS为16.1个月，白种人为14.0个月，其他人种为9.8个月）。我们甚至可以说，免疫治疗格外适合中国人。

靶向治疗

靶向治疗是什么？

想要了解靶向治疗的原理，首先就要了解“靶点“的概念。一个正常细胞之所以癌变，一个癌变细胞之所以能逃过我们免疫系统的消杀繁殖成大规模，一定是有地方出了问题。这种问题在分子层面有可能是肿瘤细胞中的某个基因片段,也可能是某条信号通路出了问题。我们只要找到这些 “致癌点”，将其当做“靶点”，有针对性的去瞄准打击，那肯定事半功倍。而这种方式就被我们称为“靶向治疗”。

目前所有的靶向药物都是针对已经明确的“靶点”来设计的。当药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，比之传统化疗，精准性大幅提升，副作用也小了很多。

图片来源：摄图网

靶向治疗在胃癌中有哪些应用？

目前针对胃癌，我们已经明确的靶点主要包括EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、MTOC-MET、HGF等。而在国内获批用于胃癌的靶向药一共五种，主要针对HER-2、VEGF突变。

HER-2在胃癌当中的表达率大概是在15%左右，可以说是胃癌人群的第一大靶点。因此NCCN指南也推荐胃癌患者检测HER2表达—如果检测结果显示阳性，患者一线就推荐使用曲妥珠单抗联合化疗。从这个角度看，晚期胃癌可以接受靶向治疗的患者至少有15%。除了曲妥珠单抗，另外还有派姆单抗、维迪妥昔单抗两种靶向药同样作用于HER2阳性的胃癌患者。

派姆单抗适应症：联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性HER2 阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。

维迪妥昔单抗适应症：至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者。

而针对VEGF突变，目前在国内上市的靶向药也有两种，分别是雷莫芦单抗以及甲磺酸阿帕替尼。

雷莫芦单抗适应症：接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。

甲磺酸阿帕替尼适应症：晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。

图片来源：摄图网

靶向治疗对胃癌患者有哪些作用？

1. 根治性手术以后，根据病理类型以及免疫生化的结果，有针对性的进行靶向治疗，可以有效改善预后。

2. 针对无法手术的晚期患者，对症使用靶向治疗也可以抑制肿瘤细胞的发展或血液转移，延长生命周期、提高生存质量。

3. 化疗时联合使用靶向治疗，可以提高治疗效果。

靶向治疗的效果如何？

以运用比较广泛的曲妥珠单抗为例。一项收纳了594位HER2 阳性转移性、不可手术的局部晚期或复发性胃癌或胃食管结合部癌患者人的国际、III 期、双盲的曲妥珠单抗治疗胃癌试验结果如下：

曲妥珠单抗联合化疗组的中位 OS 为 13.8个月，而单独化疗组的中位 OS 为 11.1个月。而这两组试验者中任何不良事件的发生率都没有显着差异。可见靶向药也能一定程度上助力肿瘤患者。

免疫治疗VS化疗，胃癌患者该如何选择？

作为中晚期患者，除了治愈率，最关心的问题肯定是“是否能立刻缓解症状”、“是否会耐药”。

图片来源：摄图网

哪个起效更快？

治疗的起效速度跟治疗原理息息相关。

靶向治疗的原理是找到肿瘤所在靶点，精准打击，往往更直接，所以起效较快。一般情况下，靶向药物如果有效，通常几周就会使肿瘤缩小，有着立竿见影的效果。

免疫疗法的原理是激活人体免疫系统，帮助免疫细胞去消灭肿瘤细胞。所以这个过程链路比较长，起效也相较其他治疗方式更慢。甚至有部分患者进行免疫治疗后会出现“假进展”— 复查CT显示肿瘤较前增大，这种增大并不一定代表治疗无效，而是免疫细胞进入肿瘤组织与之“战斗”，而CT不能分辨哪是肿瘤哪是免疫细胞，所以只能单纯的显示肿瘤增大。可能再坚持一段时间后，当免疫细胞打赢肿瘤细胞，肿瘤就会迅速变小。所以说，起效慢未必意味着效果差。

哪个效果维持更久？

任何药物都会有耐药的问题，从原理上说，免疫治疗比靶向治疗更不容易出现耐药。

前面我们说了，靶向治疗是针对特定的靶点，而一个肿瘤中可能存在多个致癌位点，一种靶向药未必能面面俱到的针对所有致癌点位。所以当靶向药将其对应的“靶点”处理完毕后，面对剩下的致癌点就束手无策了。耐药几乎是所有靶向药的通病。一旦出现耐药，就需要重新换药。因此靶向治疗对晚期患者极少出现单药长期存活或治愈的案例。

与靶向药物相比，免疫治疗虽然起效较慢，可一旦起效，患者往往会能更长期的受益。有一小部分患者可能实现长期的带瘤生存，甚至治愈。

总结

在国内获批的靶向治疗与免疫治疗都是经过大量临床试验都行之有效的治疗方案，必然是“靠谱”的。至于靶向和免疫哪个更好？其实适合患者自身的才是最好的。诸如靶向药需要查出对应的靶点，免疫治疗需要看PD-L1是否高表达等等，任何一种治疗方案的选择都需要考量一系列的指标，这需要医生用丰富的临床经验来评估判断。对于患者，我们只有理解治疗概念，用药选择选，才能更理智、顺畅的与医生沟通，做出最合适自身的选择。

参考文献：

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[2] 石学淑,张永杰,祁向争.胃癌免疫治疗相关生物标志物的研究进展[J].癌症进展,2021,19(04):342-344.

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[5]尹磊,魏云海,孙燕来.肿瘤转移新靶点HOTAIR与胃癌生物学行为的研究进展[J].实用医学杂志,2018,34(19)

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[8]尹振宇.刘乾.李晓梅.白玉萍.齐文博.刘乐.陈昊.胃癌靶向治疗药物及耐药机制的研究进展[J]. 中国肿瘤. 2021,30(09)

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