转移性结直肠癌（mCRC）的治疗药物有限，对于难治性患者，临床亟需高效药物改善患者预后。基于多项随机对照研究的疗效和安全性结果，曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗已经成为mCRC的三线标准治疗方案。本文分享2例mCRC病例，患者均表现为化疗难治，多线治疗快速进展，接受苏远（国产曲氟尿苷替匹嘧啶）单药或联合贝伐珠单抗治疗后带来持续获益，证实曲氟尿苷替匹嘧啶为基础的治疗方案是mCRC患者的良好治疗选择。
多线治疗快速进展，曲氟尿苷替匹嘧啶三线治疗带来持续获益
病例汇报：李强教授
病例点评：梁晓华教授、李胜棉教授
山东省立医院肿瘤治疗中心 主治医师
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
山东省疼痛医学会癌痛与姑息治疗专业委员会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
北京癌症防治协会消化道肿瘤精准治疗专业委员会委员
患者基本情况
治疗经过
一线至二线治疗
三线治疗（2021.2.1~2021.10.19）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶60mg Bid d1-5，d8-12 Q4W
疗效评价：PR
影像学检查：三线曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后，2021.3胸腹部CT提示双肺结节较前减少缩小，肝后叶结节较前缩小，评效PR
PFS：8个月
不良反应：2级中性粒细胞减少
2021.10.19全腹MRI示右侧耻骨下支异常强化灶，考虑转移。2022.1.16全腹部强化MR示直肠恶性肿瘤并周围淋巴结转移，较前变化不著，右侧耻骨下支转移较前进展。
2022.1.19起行右侧耻骨转移灶放射治疗30 Gy/3 Gy，并继续曲氟尿苷替匹嘧啶治疗，目前病情稳定。
病例小结
患者初诊时诊断直肠癌ⅣA期，KRAS突变，一线接受FOLFOX治疗3周期，评效SD，病灶较前增大。之后行放疗和伊立替康+卡培他滨同步化疗，评估PD。考虑二线化疗药物剂量不足，未彻底更换方案，继续FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗2周期，评效PD。之后予曲氟尿苷替匹嘧啶三线化疗，疗效评估显示肺部及肝脏病灶较治疗前减少缩小，评效PR。治疗期间出现2级骨髓抑制，对症治疗后好转。治疗8月后出现骨转移，行局部放疗并继续曲氟尿苷替匹嘧啶治疗，目前疾病稳定。
复旦大学附属华山医院肿瘤科主任 医学博士
主任医师
复旦大学上海医学院肿瘤学系 副主任
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 主任委员
上海市医学会肿瘤内科分会 副主任委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专委会 副主任委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会 主任委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专委会 副主任委员
上海市抗癌协会疑难肿瘤专委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 副主任委员
CSCO神经肿瘤专家委员会 委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会 委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 委员
上海市医学会分子诊断分会 委员
上海市抗癌协会 理事
梁晓华教授：该病例治疗规范。病例首诊为ⅣA期，经过MDT讨论后首先选择药物治疗。多线治疗规范，但是治疗效果不理想，一线治疗时因考虑后续手术而未使用贝伐珠单抗，此时加强的治疗方案可能更为有效。患者前期多线化疗仅维持半年时间，而接受曲氟尿苷替匹嘧啶治疗达1年半。再次进展后未更改系统治疗方案，行局部放疗有效，表明无系统进展时可继续应用原方案联合局部治疗，可能有助于进一步延长进展时间。
河北医科大学第四医院
消化内科 主任医师 教授 博士生导师
亚太医学生物免疫学会学术委员会、肝病专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员
中国抗癌协会化疗专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT)分会 委员
中国中西医结合学会肝病学分会 委员
河北省预防医学会消化疾病防控专业委员会 主任委员
河北省抗癌协会常务理事，老年肿瘤专委会 主任委员
河北省医师协会肝病学分会 副主任委员
河北省中西医结合学会肝病专家委员会 副主任委员
河北省抗癌协会肿瘤转移专业委员会 副主任委员
河北省医学会肝病学分会、消化学分会 常委
李胜棉教授：患者首诊Ⅳ期，初治治疗目标是缩瘤，因此可使用更强方案，强化全身治疗对患者更为有利。患者接受三线曲氟尿苷替匹嘧啶PFS长达8个月，疗效良好。治疗过程中对治疗和病情的评价十分关键。今后应继续发掘曲氟尿苷替匹嘧啶等药物的疗效预测标志物，寻找优势患者人群，为患者带来更佳获益。
Ⅳ期结肠癌患者接受四线曲氟尿苷替匹嘧啶联合治疗，PFS长达1年
病例汇报：赵晓莹教授
病例点评：顾康生教授、杨哲教授
治疗经过
手术至三线治疗
四线治疗（2021.8.24至2022.8.28）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗
具体剂量：贝伐珠单抗 300mg d1 Q2W +曲氟尿苷替匹嘧啶 50mg bid d1-5+d8-12 Q28D；（2022.8.28 贝伐珠单抗 427mg d1 Q3W +曲氟尿苷替匹嘧啶 50mg bid d1-5+d8-12 Q28D）。
疗效评价：SD
PFS：1年
病例小结
患者结肠癌Ⅳ期，接受一线FOLFOX治疗，期间行挽救行手术治疗，术后行FOLFOXIRI化疗6程。之后行二线免疫治疗及三线靶向联合化疗治疗，均出现快速进展。患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗四线治疗，疾病稳定，PFS超过1年，为患者带来了持续获益。
安徽医科大学第一附属医院
肿瘤科主任 肿瘤学教研室主任 教授 安徽省“江淮名医“
肿瘤学博士 一级主任医师 肿瘤学博士生导师 博士后合作导师
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组 委员
中国医师协会肿瘤医师分会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会 理事
中国抗癌协会化疗专业委员会、分子靶向专业委员会 常务委员
CSCO 肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肺癌、淋巴瘤、肿瘤药物临床研究专委会 委员
中国老年医学会肿瘤分会委员 长三角肿瘤专科联盟副会长
安徽省肿瘤内科学会主任委员 安徽省抗癌协会副理事长
安徽省肿瘤学会副主任委员
顾康生教授：患者分子检测不够完全，可以检测BRAF、HER2等多种标志物，有助于指导患者治疗。MSS型mCRC接受免疫治疗疗效不佳。患者接受呋喹替尼+雷替曲塞三线治疗疗效依旧不理想。曲氟尿苷替匹嘧啶联合治疗使患者病情稳定，尽管之前使用过抗血管生成靶向药物呋喹替尼，但是曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗依旧具有良好表现，成为病例亮点。病例提示如果患者状况良好，三线治疗可采用曲氟尿苷替匹嘧啶联合治疗方案，可能带来良好效果。
山东省立医院
主任医师 医学博士 博士生导师
山东省立医院放疗科 副主任
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专委会 主任委员
山东省医学会精准医学分会 副主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗分会 副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会 副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师、放疗医师分会 副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤放疗委员会肺癌学组 委员
山东省抗癌协会理事会 常务理事
山东省临床肿瘤学会理事会 理事
山东省立医院 “省医工匠” “知名专家”
杨哲教授：Ⅳ期病例接受第二次挽救手术的价值有限。曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗具有良好疗效。治疗中进展主要在腹直肌周围局部，因此可考虑是否可加用放疗等局部治疗。再次发生进展后可考虑使用REGONIVO模式，靶向+免疫是后续可以考虑的治疗方案。
mCRC治疗选择有限，特别是难治性患者，亟需疗效优异且不良反应易于耐受的后线治疗药物。曲氟尿苷替匹嘧啶作为一种作用机制独特的新型细胞毒药物，多项研究证实了其在mCRC三线治疗中的作用。RECOURSE研究[1]是一项随机Ⅲ期研究。800例mCRC患者随机接受曲氟尿苷替匹嘧啶或安慰剂三线治疗，结果显示曲氟尿苷替匹嘧啶可显著改善患者的中位总生存（OS）（7.1个月 vs 5.3个月）和中位无进展生存期（PFS）（2.0个月 vs 1.7个月），且曲氟尿苷替匹嘧啶可显著延长患者一般状况恶化时间，保持了患者较好的生活质量。
之后有多项研究探索了曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗三线治疗的疗效。一项日本Ⅱ期研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗三线治疗的中位PFS 4.5个月，中位OS 9.3个月。且研究显示方案耐受性良好，治疗持续时间4个月以上，中位相对剂量强度达到80%以上[2]。2022年欧洲肿瘤学会世界胃肠道肿瘤大会（ESMO WCGIC）发表一项真实世界研究，显示曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗治疗难治性mCRC患者的中位PFS为8个月，中位OS为14个月，最常见不良事件为骨髓抑制[3]。多方面证据证实了曲氟尿苷替匹嘧啶为基础方案的有效性和耐受性。因此，曲氟尿苷替匹嘧啶单药或联合方案获得NCCN指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和中国肿瘤整合诊治指南（CACA）等推荐，成为mCRC患者的标准三线治疗。
苏远是国产曲氟尿苷替匹嘧啶，已获得一致性评价，是我国mCRC患者的标准三线治疗。2个病例均为首诊Ⅳ期，疾病负荷较重，接受一二线治疗反应不佳，快速进展。患者分别接受曲氟尿苷替匹嘧啶单药或联合贝伐珠单抗作为三线及四线治疗，均显示出持续获益，不良反应轻微可控，耐受性良好。然而患者各线治疗反应差异巨大的机制还不清楚。期待将来研究继续探索治疗反应的分子机制，明确各药物的优势人群，为mCRC患者带来更多获益。
[1] Mayer RJ, Cutsem EV, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19.
[2] Yoshida Y, Yamada T, Kamiyama H, et al. Combination of TAS-102 and bevacizumab as third-line treatment for metastatic colorectal cancer: TAS-CC3 study. Int J Clin Oncol. 2021;26(1):111-117.[3] Arrichiello G, Martinelli E, Troiani T, et al. Multi-institutional analysis of real-world activity and safety of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in patients with refractory metastatic colorectal cancer. 2022 ESMO WCGIC. abstr P-127.
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