不适合移植的复发难治性DLBCL二线治疗存在巨大未满足治疗需求
虽然R-CHOP一线标准治疗方案可以治愈大约60%的初治DLBCL患者，但是仍然有大约30-40%患者最终进展为复发或难治性DLBCL（R/Ｒ DLBCL）1。在临床实践中，约有一半的患者由于高龄、合并症、器官功能储备不足等原因不能耐受大剂量含铂化疗方案，从而无法接受移植。即使适合移植的患者，也有大约一半患者对于挽救性化疗无反应，最终没有接受移植2。由于传统化疗或免疫化疗方案对于不适合移植的R/Ｒ DLBCL患者疗效有限，ORR大约为35%-60%，中位OS在1年左右，临床存在较大的未被满足的治疗需求2。随着ADC药物、单克隆抗体、CAR-T等新型治疗方案的不断涌现，针对不适合移植的R/R DLBCL患者二线治疗的新方案层出不穷。2021年4月，Loncastuximab tesirine（Lonca）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，成为首个也是唯一一个靶向CD19的抗体偶联药物（ADC），用于单药治疗至少接受过二线及以上系统治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成年患者3。基于Lonca单药优异的疗效与安全性数据，Lonca与利妥昔单抗联合疗法针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）二线及以后且不符合移植条件的患者的LOTIS-5确证性三期临床试验正在积极开展中4，该试验旨在支持Loncastuximab tesirine在美国和中国针对二线且不符合移植条件的DLBCL患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）。近期，研究团队已完成了LOTIS-5研究第1部分安全性导入期（safety run-in）的入组与安全性数据的分析，并在2022年第10届美国血液肿瘤学学会年会(SOHO)上首次披露关于LOTIS-5安全导入期详细的安全性与疗效数据结果5。
全球首个CD19/CD20双重靶向RCT试验设计，Lonca+R联合方案有望成为复发难治性DLBCL二线治疗新选择
研究背景
CD19和CD20已成为B细胞最可靠的表面生物标记物以及B细胞来源血液肿瘤、特别是DLBCL领域最热门的靶点6。CD20靶向治疗与CD19靶向治疗都在DLBCL中获得巨大成功，但是同时靶向CD20与CD19的联合方案在R/R DLBCL领域的探索仍然处于早期阶段，前期临床前实验结果显示Lonca联合利妥昔单抗通过同时靶向CD19和CD20，能够高效杀伤DLBCL细胞，显示了协同效应7。LOTIS-5研究是全球首个评估Lonca+R联合方案（同时靶向CD19和CD20）治疗R/R DLBCL的多中心随机对照III期临床试验。
研究设计
LOTIS-5研究是一项III期、随机、开放标签、两部分、双臂、国际多中心研究（图1）。本研究招募之前至少接受过一次系统性全身治疗的R/R DLBCL患者，包括惰性淋巴瘤转化的DLBCL以及“双打击”或“三打击”淋巴瘤。本研究分为2个部分：第1部分）Lonca-R的安全性导入期，患者接受Lonca (150 μg/kg)+利妥昔单抗(375 mg/㎡)（每3周一次）共2个周期，然后接受Lonca (75 μg/kg)+利妥昔单抗(375 mg/㎡)（每3周一次）至多6个周期。安全性导入期部分旨在确定Lonca-R联合治疗的安全性。第2部分）约330名患者将按1：1的比例随机接受Lonca-R或R-GemOx治疗8个周期。主要终点是独立中心审查委员会评估的无进展生存期（PFS）。次要终点则包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CRR）、缓解持续时间（DoR）以及患者生活质量等。
图1. LOTIS-5研究设计示意图
研究结果
截止2022年2月，LOTIS-5安全导入期共入组20例R/R DLBCL患者，中位年龄74.5岁，15%（3例）患者为高级别淋巴瘤，70%（14例）患者为III/IV期。65%（13例）患者既往接受过1次治疗，10%（2例）患者既往接受过2次治疗，25%（5例）患者既往接受过≥3次治疗。10%（2例）患者对于一线治疗耐药，25%（5例）患者对于末线治疗耐药（表1）。
表1. LOTIS-5安全性导入期患者基线与安全性数据
20例患者中，19例患者（95%）经历过至少1次治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的TEAE包括皮疹（25%）、疲劳（20%）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高（20%）。10例患者（50%）经历过≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE包括GGT升高（15%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（10%）和中性粒细胞减少（10%）。
经过5.8个月的中位随访时间，20例患者中有15例患者经过Lonca+R治疗后达到疾病缓解（ORR为75%），其中有8例患者达到完全缓解（CRR为40%）（图2）。
图2. LOTIS-5安全性导入期初步疗效结果
LOTIS-5的安全性导入期研究数据显示Lonca+R联合方案并未观察到新的安全信号，联合治疗安全性可控，且初步疗效数据令人期待。LOTIS-5试验现在正继续进行随机阶段（第2部分）的患者招募工作。2022年7月，LOTIS-5研究首位中国患者在中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心完成了首次给药，中国地区的多个研究中心也正在陆续启动中，现在中国区域已有6个中心启动患者入组。
Lonca+R联合方案“强强联手”，
达到“1+1>2”的协同效应
在Lonca关键性注册临床试验LOTIS-2研究中，Lonca单药治疗既往接受过≥2次治疗的R/R DLBCL患者取得了ORR 48%，CRR 24%的优异疗效8。而在LOTIS-5研究的安全性导入期阶段的初步结果显示，在Lonca基础上添加了利妥昔单抗，可以将ORR从48%提升至75%，CRR从24%提升至40%，提示Lonca+R联合方案具有明显的协同效应。我们可以简单来看一下LOTIS-2和LOTIS-5的患者特征：LOTIS-5患者中位年龄比LOTIS-2患者更高，两个研究中DLBCL非特指患者以及III/IV期患者比例相近，所有LOTIS-2患者都是既往接受过≥2次治疗的患者，其中56.5%患者既往接受过≥3次治疗。而LOTIS-5中仅有35%患者都是既往接受过≥2次治疗的患者，其中25%患者既往接受过≥3次治疗（表2）。
表2. LOTIS-5和LOTIS-2研究患者基线表
从安全性角度来看，两个研究TEAE的发生率相近，但是LOTIS-5中≥3级TEAE发生比例低于LOTIS-2研究（50% vs. 73%）。GGT升高是Lonca单药治疗过程中最常见的TEAE，Lonca+R联合治疗中整体GGT升高（20% vs. 41.4%）以及≥3级GGT升高发生比例（15% vs. 17%）都没有升高。另外，血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少以及贫血）也是Lonca单药治疗过程中最常见的TEAE，但是Lonca+R联合治疗中整体血液学毒性并不常见，≥3级中性粒细胞减少发生比例也低于Lonca单药治疗（10% vs. 26%）。Lonca联合利妥昔单抗后，皮疹的发生比例有所提升（25% vs. 13%），但是均为1-2级不良事件（表3）。LOTIS-5安全性导入期初步数据虽然只有20例患者的安全性数据，但是结果显示Lonca+R联合方案相比单药并未增加新的安全信号，且整体安全性表现要优于Lonca单药的LOTIS-2研究数据，提示将Lonca治疗线数前移是安全可行的。
表3. LOTIS-5和LOTIS-2研究安全性数据
百花齐放，不可移植患者二线治疗
面临新药“井喷”新格局
随着ADC药物、单克隆抗体以及CAR-T等新型治疗方案的不断涌现，针对不适合移植的R/R DLBCL患者二线治疗的新方案层出不穷。LOTIS-5研究是全球首个尝试同时靶向CD19和CD20联合方案的RCT研究，初步疗效鼓舞人心。同时，在CAR-T领域其实也在尝试这一设想，2022年ASCO大会上公布了一项II期单臂临床研究-ZUMA-14研究的最新研究成果9，该研究探索了CD19靶向CAR-T细胞产品Axi-cel联合利妥昔单抗治疗26例R/R DLBCL患者，结果显示ORR为88%，CRR为73%，中位PFS为18.6个月，中位OS未达到。 92%患者发生≥3级不良事件，主要为血液学毒性，96%患者发生CRS，均为1-2级；62%患者发生神经毒性，其中15%为3级AE。ZUMA-14研究数据显示Axi-cel+R联合方案的疗效超过Axi-cel单药（ZUMA-1），而≥3级CRS与ICANS发生比例也比ZUMA-1研究低。LOTIS-5和ZUMA-14两个研究的初步结果都显示同时靶向CD19与CD20可能是DLBCL领域后续极具开发潜力的药物联合策略。
LOTIS-5研究是全球首个在R/R DLBCL二线治疗中利用ADC药物替代化疗方案的3期注册性临床试验，研究者利用Lonca-R联合方案对比临床常用方案R-GemOx，期望利用Lonca高效低毒的特性替代传统化疗药物，最终能够在保证患者耐受性的基础上提升远期生存与生活质量。Lonca由于携带独有的吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素，展现出优异的单药治疗潜力，所以研究者敢于设计LOTIS-5这样的研究，通过让Lonca替代吉西他滨和奥沙利铂来改良二线治疗方案，期望能够建立高效低毒的标准治疗方案。但是大部分新药的开发策略还是较为保守的，仍然沿用传统的“add-on”策略，即在原有化疗或免疫化疗方案基础上添加一个新药来尝试提升整体治疗方案的有效性。“add-on”策略成功的关键在于选择一个耐受性较好且疗效还有提升空间的免疫化疗方案来进行联合，比如BR和R-GemOx方案。Polatuzumab vedotin（Pola）联合利妥昔单抗和苯达莫司汀（Pola+BR）联合方案就是“add-on”模式的成功案例之一。GO29365研究通过一个小样本的2期RCT研究评估了Pola+BR对比BR在不适合移植的R/R DLBCL患者中的有效性和安全性10。Pola+BR治疗的ORR（45％ vs. 17.5％）和CR率（40％ vs. 17.5％）高于BR单药治疗组。接着，研究者为了探讨Pola与其他治疗方案联用的可行性，开展了一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机临床试验——POLARGO研究，旨在比较Pola-R-GemOx和R-GemOx治疗R/R DLBCL患者的安全性和有效性（图3）11。
图3. POLARGO研究设计示意图
POLARGO研究分为2个阶段：安全导入阶段与随机对照阶段，2022年ASCO和EHA大会上报道了POLARGO研究安全性导入阶段的初步分析结果。研究纳入之前接受过至少1线系统性治疗的R/R DLBCL患者，患者接受Pola+R-GemOx治疗8个周期。主要终点为安全性和耐受性，重点关注周围神经病变（PN）事件。
安全导入阶段共入组15例患者，其中11例(73%)患者接受≥4个周期Pola-R-GemOx治疗。15例患者中只有5例患者完成8个周期的治疗。常见不良反应包括外周神经病变（53%）、便秘（33%）和疲劳（33%）。33%患者发生3-4级不良事件，以血液学毒性为主。没有患者发生5级AE。
15例患者在治疗结束时（EOT）的ORR为40%，CRR为27%。Pola-R-GemOx方案的初步疗效比Pola-BR要稍逊一筹，且去年一项回顾性研究报道R-GemOx治疗不可移植R/R DLBCL的ORR为38%，CRR为33%12。让我们一起期待POLARGO后续主要终点OS的结果揭晓。
图4. R/R DLBCL二线新药治疗方案疗效数据一览图
专家点评
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任 主任医师 博士生导师
天津市脐带血造血干细胞库 主任
享受国务院政府特殊津贴专家
国际骨髓瘤学会会员委员会 委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会 成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会 主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席
整合医师协会血液专业委员会 副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会 副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文140余篇
现有的临床实践中，针对不可移植患者R/R DLBCL患者的二线治疗缺乏比较统一的标准治疗。传统免疫化疗方案的治疗效果仍然非常有限。随着ADC药物、单克隆抗体以及双特异性抗体等新兴治疗方案的不断涌现与发展，新药联合方案正成为二线治疗发展的大趋势（图4）。LOTIS-5研究是全球首个在R/R DLBCL二线治疗中利用ADC药物完全替代化疗方案的3期随机对照临床试验，研究者利用Lonca-R联合方案对比临床常用方案R-GemOx，期望利用Lonca高效低毒的特性替代传统化疗药物，最终能够在保证患者耐受性的基础上提升远期生存与生活质量。前期安全性导入期数据显示Lonca+R联合方案安全可控，并且初步疗效ORR达到75%，CRR达到40%。该研究顺利于今年1月份进入第二部分随机试验阶段，今年7月份LOTIS-5研究在中国医学科学院血液病医院完成了首例患者给药，现在中国区域已有8个临床中心启动患者入组（研究中心联系信息如下图所示）让我们一起期待LOTIS-5临床试验能获得积极结果，助力Loncastuximab tesirine惠及更多患者。
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