HER2+乳腺癌具有脑转移风险高、脑转移后预后差的临床特点。现有数据表明，抗HER2药物如大分子单抗、抗体药物偶联物等均未能有效预防HER2+乳腺癌脑转移的发生。而小分子酪氨酸激酶抑制剂如奈拉替尼能够改善HER2+乳腺癌脑转移患者的生存预后、降低脑转移发生风险。【肿瘤资讯】特邀重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授分享小分子大舞台——小分子TKI在预防HER2+早期乳腺癌CNS转移中的应用前景，以期使更多HER2+乳腺癌患者获益。
专家简介
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中华医学会肿瘤学会分乳腺癌学组委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员
国家癌症中心《中国乳腺癌筛查与早诊早诊指南》工作组成员
重庆市保健专家组成员
重庆市医药生物技术协会副理事长
重庆市医学会乳腺病分会副主任委员
重庆抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
重庆市医学会肿瘤学专业委员会乳腺癌学组组长
重庆市肿瘤医疗质量控制中心乳腺癌诊疗专家组组长
重庆市医药生物技术协会乳腺癌防治专委会主任委员
重庆五一劳动奖章
国务院政府特殊津贴专家
重庆英才·创新领军人才
第四批重庆市有突出贡献的中青年专家
《重庆医学杂志》《实用癌症杂志》《中国癌症防治杂志》编委会编委
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HER2+乳腺癌脑转移未被满足的治疗需求
乳腺癌脑转移（Breast cancer brain metastases，BCBM）发生率高、预后差。在所有恶性肿瘤脑转移病例中，乳腺癌约占30.6%，仅次于肺癌[1]。一项基于217,687例病例的研究分析显示，BCBM患者的中位OS仅10个月[2]。
基因分析表明，乳腺肿瘤细胞穿过血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）后与微胶质细胞和星形胶质细胞相互作用，启动继发肿瘤的形成。研究发现HER2+乳腺癌更易发生脑转移，即转移灶在转移过程中更易分布在大脑中。2021年ASCO报道的一项回顾性研究对1268例BCBM患者的亚型特征和生存率进行分析，结果显示：HER2+BC患者发生BCBM的OR为2.52（95%CI：2.24-2.84）；与所有乳腺癌患者相比，HR-/HER2+患者最可能出现脑转移（13.9% vs 4.7%，P＜0.001）[3]。
HER2+乳腺癌不仅更容易发生脑转移，患者的预后也更差。HR+/HER2+和HR-/HER2+ BCMB患者的5年生存率分别仅21.9%和14.3%，均低于其他类型乳腺癌[3]。
晚期HER2+乳腺癌脑转移研究的启示
从2021版CSCO BC诊疗指南推荐意见中可以看到，手术、放疗等局部治疗是目前脑转移的主要治疗手段，但对于局部症状可控的有限/弥散脑转移病灶，均“可以考虑抗HER2药物治疗（II级推荐，2B）”。CEREBEL研究表明，与拉帕替尼相比，曲妥珠单抗可提高晚期HER2+BC患者的PFS，但两组间首发转移为CNS转移的发生率和CNS复发率（任意时间）并没有差异[4]。这表明曲妥珠单抗虽然为BCBM患者带来生存获益，却不能预防脑转移的发生。
与大分子单抗和抗体药物偶联物(T-DM1等)相比，分子量较小的药物（如酪氨酸激酶抑制剂，奈拉替尼、图卡替尼、拉帕替尼等）BBB通过率较高[5]。HER2CLIMB研究显示，图卡替尼使BCBM患者1年CNS进展或死亡风险降低68%[6]。
奈拉替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过不可逆地与HER1、HER2和HER4的细胞内受体酪氨酸激酶信号域结合抑制下游信号从而抑制肿瘤细胞生长和增殖。P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白、多药耐药相关蛋白等是位于血脑屏障（BBB）上介导药物/毒物外排的ATP结合盒（ABC）转运体，具有防止脑内毒物蓄积的作用。由于奈拉替尼能够特异性结合P-gp，药物对BBB的穿透能力更强，因此，奈拉替尼治疗BCBM的有效性值得期待。
TBCRC 022研究纳入HER2+脑转移患者，术前7-12天予奈拉替尼口服，通过空间分辨率表面采样的质谱分析方法评估奈拉替尼在脑实质中的分布。研究结果显示，脑组织中奈拉替尼的浓度范围为46-533 ng/ml（该研究共纳入5例患者，仅1例脑组织样本用于奈拉替尼浓度测定），近似于该队列其他患者血浆浓度的1-10倍[7]。上述结果表明，奈拉替尼可以有效穿透BBB，分布在脑组织内。
NALA研究比较了奈拉替尼与拉帕替尼对既往接受过≥2线抗HER2治疗的HER2+转移性乳腺癌（Metastatic breast cancer，MBC）的临床疗效。CNS亚组分析结果显示，奈拉替尼组与拉帕替尼组的CNS ORR分别为26.3% vs 15.4%；12个月时进展性CNS累积发生率分别为26.2% vs 41.6%；12个月时因CNS转移需要干预治疗的比例分别为25.5% vs 36.0%[8]。NALA研究提示奈拉替尼对CNS病灶具有显著的抗肿瘤作用。NEfERT-T研究比较奈拉替尼和曲妥珠单抗治疗既往未接受治疗的HER2+MBC的有效性，结果两组症状性/进展性CNS复发率分别为8.3% vs 17.3%（P=0.002）[9]。TBCRC 022研究采用奈拉替尼+卡培他滨治疗HER2+MBC，对于既往未接受或接受过拉帕替尼治疗的患者，CNS ORR分别为49%和33%[10]。
上述3项晚期HER2+乳腺癌研究表明，奈拉替尼可显著提高颅内ORR，有效延迟CNS进展。这也促使我们思考：对于脑转移高风险患者，是否可以在辅助治疗阶段尽早使用奈拉替尼预防CNS转移的发生。
奈拉替尼可有效降低HER2+
早期乳腺癌CNS转移风险
既往两项临床研究（HERA研究和APHINITY研究）结果显示，大分子单抗药物曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗并不能降低HER2+早期乳腺癌（Early breast cancer，EBC）患者脑转移的发生率[11, 12]。KATHERINE研究比较了曲妥珠单抗和T-DM1新辅助治疗非病理学完全缓解（non-pCR）HER2+乳腺癌患者的临床疗效，结果两组远处复发率均超过10%，曲妥珠单抗组和T-DM1组的CNS复发比例分别为27.12%和56.14%[13]。以上研究表明大分子单抗未能有效预防HER2+乳腺癌脑转移的发生。
CompassHER2试验是一项针对新辅助治疗非病理学完全缓解（non-pCR）HER2+乳腺癌患者用T-DM1或T-DM1联合图卡替尼的双盲、III期随机对照试验，无脑转移生存（Brain metastases-free survival, BMFS）是该研究的终点指标之一，但研究仍在进行之中[14]。ExteNET研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在评价奈拉替尼对曲妥珠单抗经治HER2+早期乳腺癌患者的有效性和安全性。研究结果显示，奈拉替尼强化辅助治疗1年使HR+ HER2+亚组患者脑转移复发风险较安慰剂组下降59%（HR 0.41,95%CI 0.18-0.84），5年无CNS复发生存率达98.4%。亚组分析结果显示，在淋巴结阳性、或接受过曲妥珠单抗同步化疗/新辅助治疗、或既往新辅助治疗后non-pCR的患者中，奈拉替尼在预防CNS复发方面展现出更为显著的优势，脑转移复发风险下降59%-82%[15-17]。这表明具有上述特征的早期乳腺癌患者适宜接受小分子的TKI如奈拉替尼强化治疗以预防CNS转移的发生。
奈拉替尼可有效降低乳腺癌患者CNS转移风险，与安慰剂组相比，奈拉替尼组患者CNS绝对获益增加了1.4%[17]。2020年，奈拉替尼获批在中国上市，用于治疗人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。我国指南及共识对于奈拉替尼推荐的更新内容主要包括：
腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性但伴高危因素的HER2+EBC患者，推荐曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼（《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022》）[18]；
无论术前抗HER-2治疗是H单靶还是HP双靶，新辅助non-pCR患者，新增HP后序贯奈拉替尼(III级推荐)（《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2021年版》）[19]；
新增强化辅助治疗章节指出，只要淋巴结阳性，无论辅助阶段是H单靶还是HP双靶，序贯奈拉替尼都是目前唯一的强化辅助治疗推荐方案(I/II级推荐)（《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2021年版》）[19]；
淋巴结阳性的患者，无论激素受体阳性或阴性，都可以在1年曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼强化治疗；若辅助治疗已接受双靶治疗，部分专家认为也可考虑采用奈拉替尼后续强化治疗（《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2021版》）[20]。
总结
乳腺癌是第二容易发生脑转移的恶性肿瘤，其中以HER2+乳腺癌更易发生脑转移，这类患者的预后也更差，亟需有效的防治手段。奈拉替尼可有效降低乳腺癌患者CNS转移风险。中国CSCO和CACA两大指南共同推荐用于HER2+早期乳腺癌的辅助强化治疗。
1. Rostami R, Mittal S, Rostami P, Tavassoli F, Jabbari B: Brain metastasis in breast cancer: a comprehensive literature review. J Neurooncol 2016, 127(3):407-414.
2. Cagney DN, Martin AM, Catalano PJ, Redig AJ, Lin NU, Lee EQ, Wen PY, Dunn IF, Bi WL, Weiss SE et al: Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. Neuro Oncol 2017, 19(11):1511-1521.
3. Devanaboyina M, Bailey MM, Hamouda DM: A retrospective study of characteristics and survival in patients with breast cancer brain metastases classified by subtype using NCI SEER registry. Journal of Clinical Oncology 2021, 39(15_suppl):1031-1031.
4. Pivot X, Manikhas A, Zurawski B, Chmielowska E, Karaszewska B, Allerton R, Chan S, Fabi A, Bidoli P, Gori S et al: CEREBEL (EGF111438): A Phase III, Randomized, Open-Label Study of Lapatinib Plus Capecitabine Versus Trastuzumab Plus Capecitabine in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 2015, 33(14):1564-1573.
5. Ahluwalia MS, Becker K, Levy BP: Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Central Nervous System Metastases from Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist 2018, 23(10):1199-1209.
6. Murthy R, Borges VF, Conlin A, Chaves J, Chamberlain M, Gray T, Vo A, Hamilton E: Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol 2018, 19(7):880-888.
7. Freedman RA, Gelman RS, Agar NYR, Santagata S, Randall EC, Gimenez-Cassina Lopez B, Connolly RM, Dunn IF, Van Poznak CH, Anders CK et al: Pre- and Postoperative Neratinib for HER2-Positive Breast Cancer Brain Metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium 022. Clin Breast Cancer 2020, 20(2):145-151 e142.
8. Hurvitz SA, Saura C, Oliveira M, Trudeau ME, Moy B, Delaloge S, Gradishar W, Kim SB, Haley B, Ryvo L et al: Efficacy of Neratinib Plus Capecitabine in the Subgroup of Patients with Central Nervous System Involvement from the NALA Trial. Oncologist 2021, 26(8):e1327-e1338.
9. Awada A, Colomer R, Inoue K, Bondarenko I, Badwe RA, Demetriou G, Lee SC, Mehta AO, Kim SB, Bachelot T et al: Neratinib Plus Paclitaxel vs Trastuzumab Plus Paclitaxel in Previously Untreated Metastatic ERBB2-Positive Breast Cancer: The NEfERT-T Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2016, 2(12):1557-1564.
10. Freedman RA, Gelman RS, Anders CK, Melisko ME, Parsons HA, Cropp AM, Silvestri K, Cotter CM, Componeschi KP, Marte JM et al: TBCRC 022: A Phase II Trial of Neratinib and Capecitabine for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases. J Clin Oncol 2019, 37(13):1081-1089.
11. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, de Azambuja E, Castro G, Jr., Untch M, Smith I, Gianni L et al: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017, 389(10075):1195-1205.
12. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, Suter T, Arahmani A, Rouchet N, Clark E et al: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017, 377(2):122-131.
13. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A et al: Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019, 380(7):617-628.
14. O'Sullivan CC, Ballman KV, McCall L, Kommalapati A, Zemla T, Weiss A, Mitchell M, Blinder V, Tung NM, Irvin WJ et al: Alliance A011801 (compassHER2 RD): postneoadjuvant T-DM1 + tucatinib/placebo in patients with residual HER2-positive invasive breast cancer. Future Oncol 2021, 17(34):4665-4676.
15. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, Moy B, Iwata H, Harvey VJ, Robert NJ, Silovski T, Gokmen E, von Minckwitz G et al: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016, 17(3):367-377.
16. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, Delaloge S, Moy B, Iwata H, von Minckwitz G, Chia SKL, Mansi J, Barrios CH et al: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017, 18(12):1688-1700.
17. Chan A, Moy B, Mansi J, Ejlertsen B, Holmes FA, Chia S, Iwata H, Gnant M, Loibl S, Barrios CH et al: Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer 2021, 21(1):80-91 e87.
18. 中国肿瘤外科杂志. 14 2022;, 3:212-218.
19. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会: 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）. 中国癌症杂志 2021, 31(10):954-1040.
20. 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会: 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版). 中华医学杂志 2021, 101(17):1226-1231.
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