费城染色体阳性（Ph阳性）急性淋巴细胞白血病（ALL）成人的治疗取得了长足进展。在这篇综述中，研究者讨论了目前Ph阳性ALL一线治疗的证据、指导治疗的主要原则以及无化疗方案的进展。与单纯化疗相比，将TKI纳入新诊断Ph阳性ALL患者的化疗方案，可提高缓解率，提高异基因干细胞移植（SCT）的可能性，延长生存期。早期获得完全分子缓解（CMR）是Ph阳性ALL的一个重要终点，可确定长期存活率良好且可能不需要异基因SCT的患者。与基于伊马替尼的方案相比，第二代TKIs联合强化或低强度化疗导致更高的CMR发生率。这转化为更好的结果，减少了对异基因SCT的依赖。为了进一步改善疗效，在化疗中添加了强效的第三代TKI普纳替尼。在接受和未接受异基因SCT的患者中，联合使用高剂量CVAD和普纳替尼后，总CMR率分别为84%，5年生存率分别为73%和86%，这表明该方案可能不需要异基因SCT。最近达沙替尼和博纳吐单抗的无化疗联合治疗对新诊断Ph阳性ALL患者是安全有效的，估计3年OS率为80%；50%的患者接受了异基因SCT。普纳替尼和博纳吐单抗的无化疗方案导致CMR率为86%，2年生存率为93%，没有复发或白血病相关死亡，只有1名患者进行了异基因SCT。
研究背景
随着强效BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，费城染色体阳性（Ph阳性）急性淋巴细胞白血病（ALL）现在是一种相对有利的风险急性白血病。与单纯化疗相比，将TKI纳入新诊断Ph阳性ALL患者的化疗方案，可提高缓解率，提高异基因干细胞移植（SCT）的可能性，延长生存期。
研究结果
早期获得完全分子缓解（CMR）是Ph阳性ALL的一个重要终点，可确定长期存活率良好且可能不需要异基因SCT的患者。与基于伊马替尼的方案相比，第二代TKIs联合强化或低强度化疗导致更高的CMR发生率。这转化为更好的结果，减少了对异基因SCT的依赖。为了进一步改善疗效，在化疗中添加了强效的第三代TKI普纳替尼。博纳吐单抗联合TKIs的无化疗方案取得的有希望的结果质疑异基因SCT在首次缓解中的作用。Ph阳性ALL患者早期和深层分子应答具有良好的长期预后，可能无法从异基因SCT中获益。
过去20年来，费城染色体阳性（Ph阳性）急性淋巴细胞白血病（ALL）成人的治疗取得了长足进展。Ph阳性ALL的发病率随着年龄的增长而增加，60岁及以上患者的ALL病例占50%。历史上，在首次完全缓解（CR）时，治疗依赖于诱导化疗，然后是异基因干细胞移植（SCT）。然而，该策略产生了次优结果，估计长期生存率为10%至35%。
图1：费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的总体生存率（按年龄和治疗方案）
第一代TKI
在54例Ph阳性ALL患者（包括接受一线治疗的患者和复发难治性疾病的患者）中进行了第一代TKIs 伊马替尼和高剂量CVAD的初步评估。添加伊马替尼后，CR率为93%，5年总生存率（OS）为43%。16名（30%）患者接受了异基因SCT（表1）。这些结果表明，与单用化疗的历史预期相比，情况有所改善。在一项随机试验中，伊马替尼在诱导期第1至14天接受低强度化疗（长春新碱加地塞米松）或高强度化疗（高CVAD）。各组之间的主要分子反应（MMR; ≤3-log reduction of BCR:: ABL1转录水平）、OS和无事件生存率（EFS）的比率相似，高强度组的早期死亡率较高（6.7%比0.7%；P=0.01）。异基因SCT与无复发生存率（RFS）（危险比[HR]，0.69；P=0.04）和OS（HR，0.64；P=0.02）的统计学显著益处相关。然而，在实现MMR的患者中，自体或异体SCT后的结果相似。
表1.新诊断为费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者的高强度和低强度方案
第二代TKI
第二代TKIs达沙替尼和尼罗替尼的引入进一步改善了Ph阳性ALL患者的预后。与伊马替尼相比，第二代TKIs单药治疗慢性粒细胞白血病的分子反应率更高。达沙替尼联合高剂量CVAD一线治疗Ph阳性ALL。在第2阶段试验的长期随访中，在72名接受治疗的患者中（中位[范围]年龄，55[21~80]岁），69名（96%）达到CR，45名（65%）达到完全分子缓解（CMR；BCR::ABL1转录水平无法检测）。预计5年OS率为46%。只有12名（17%）患者在第一次CR（CR1）中接受了异基因SCT，这表明在Ph阳性ALL患者中，如果没有异基因SCTs，尤其是在获得深层分子反应的患者中（BCR::ABL1转录水平降低4 log），可以获得良好的结果。对于Ph阳性ALL患者，达沙替尼和尼罗替尼之间没有进行正面比较，但各种研究报告了两种药物的相似结果。强化化疗中加用达沙替尼或尼罗替尼显示出相似的CR率（96%~100%）、CMR率（60%~83%）和长期生存率（46%~45%）。他们与低强度治疗的联合也导致了相似的长期生存率，分别为36%和47%。安全状况有所不同，除了两种TKI常见的骨髓抑制外，达沙替尼还与产生更多的胸腔积液问题相关（特别是在应用高剂量和有肺部疾病的患者中），而尼罗替尼与更多的动脉闭塞事件（AOE）和代谢问题相关。
第一代和第二代TKI的局限性
尽管化疗和TKI联合治疗在异基因SCT治疗后取得了进展，但Ph阳性ALL患者的长期生存率仍然较低，5年生存率为40%至65%。这种次优结果是由2个因素驱动的：（1）低CMR率（低强度联合约20%，高强度联合约50%），以及（2）T315I激酶结构域突变的出现，据报道，高达75%的Ph阳性ALL患者在接受第一代和第二代TKI治疗后复发。因此，使用更有效的第三代TKI可能通过诱导更高的CMR率和抑制T315I突变的出现，进一步改善预后。
Ponatinib，第三代TKI
Ponatinib是第三代TKI，对野生型和突变ABL1，尤其是T315I突变的Ph阳性白血病具有强大的活性。普纳替尼联合高强度一线化疗治疗Ph阳性ALL。在高剂量CVAD+普纳替尼的长期随访中，共治疗了86例患者（中位[范围]年龄，46[39-61]岁），登记时所有处于活动性病情的68例患者均达到CR（100%），未观察到早期死亡。总体CMR率为84%（3个月时为74%）。19名患者（22%）在CR1中接受了异基因SCT。估计5年OS率为73%。在一项为期6个月的里程碑分析中，接受异基因SCT患者的5年OS率为69%，而未接受SCT患者为86%（P=0.08）。在令人鼓舞的结果表明，未接受移植的患者里，Ph阳性ALL患者中，尤其是在实现CMR时，可能不需要异基因SCT改变治疗模式。
在倾向评分匹配和治疗加权分析的逆概率中，比较了高剂量CVAD+Ponatinib和高剂量CVAD+达沙替尼的结果。高剂量CVAD+Ponatinib优于高剂量CVAD+达沙替尼，3个月的CMR率分别为84%和63%，3年OS率分别为83%和56%（P=0.03）。对26个临床试验的荟萃分析也证实了Ponatinib的优越性。49与前一代TKI相比，Ponatinib的CMR和3年OS发生率更高（分别为79%和34%，79%和50%）。在缺乏随机试验的情况下，这些发现表明基于Ponatinib的方案改善了预后。
Blinatumomab联合TKIs
一种双特异性抗CD3/CD19 T细胞接受器，在复发难治性Ph阳性ALL患者中显示出高抗白血病活性。作为单药治疗，它的总体有效率为36%，应答者的CMR率为88%，重度预处理患者的中位OS为9个月。在Ph阳性ALL患者的回顾性分析中，Blinatumomab联合TKIs是非常有效的，CMR率为75%，1年OS率为73%。
这些积极的结果促进了Blinatumomab联合TKI用于一线治疗Ph阳性ALL的开发。D-ALBA试验评估了糖皮质激素和达沙替尼联合用药85天，然后进行2到5个周期的博纳吐单抗巩固治疗和12剂量的IT化疗。治疗了63名新诊断患者（中位[范围]年龄，54[24-82]岁）。分子反应率（CMR或阳性、不可量化反应）从达沙替尼诱导治疗结束时的29%增加到Blinatumomab 2个周期后的60%。15名患者（24%）在达沙替尼单药治疗期间可测量残留病（MRD）水平增加，其中6名患者出现T315I突变，1名患者出现E255K突变；随后，所有患者均对连续添加Blinatumomab抗产生反应。29例（50%）患者接受了异基因SCT治疗。中位随访29个月，3年无病生存率（DFS）和OS率分别为71%和80%（表2）。在9例复发患者中，4例孤立的中枢神经系统复发，1例血液系统和中枢神经系统复发。
表2：盲法单抗加TKI的无化疗方案治疗新诊断的费城染色体阳性ALL患者
考虑到普纳替尼和Blinatumomab在Ph阳性ALL中的单药临床活性，我们进行了一项2期试验，以评估普纳替尼和Blinatumomab抗在一线治疗环境中的无化疗组合。与D-ALBA试验相反，很早就联合普纳替尼和博纳吐单抗。患者在第1周期中每天接受了多达5个周期的Blinatumomab联合普纳替尼，30mg，随后在CMR中减少到每天15mg，持续5年。患者还接受了12剂预防性IT化疗。在最近的更新中，30名患者（中位[范围]年龄，57[22~83]岁）接受了治疗。不完全计数回收率为95%。1个周期后的CMR率和总体CMR率分别为61%和86%。平均随访10个月，估计2年EFS和OS率均为93%（图2）。值得注意的是，由于持续可检测到BCR::ABL1转录水平，仅1（3%）名患者在CR1中接受了异基因SCT。未观察到复发和白血病相关死亡。与PACE试验相比，使用Ponatinib与Blinatumomab（或高剂量CVAD）的反应适应性给药方案有助于降低治疗相关不良事件的风险，从而大大降低AOE的发生率（无致命性）。该方案的胰腺炎发病率也较低，仅在2名患者中观察到。这些令人鼓舞的结果表明，Ponatinib和Blinatumomab联合治疗新诊断Ph阳性ALL患者是一种安全、高效的无化疗方法，避免了化疗的毒性作用和异基因SCT。
图2：博纳吐单抗和普纳替尼治疗新诊断为费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者
研究结论
Blinatumomab联合TKIs的无化疗方案取得的有希望的结果质疑异基因SCT在首次缓解中的作用。Ph阳性ALL患者早期和深层分子应答具有良好的长期预后，可能无法从异基因SCT中获益。
展望未来
标准化疗联合TKI治疗Ph阳性ALL取得了实质性进展。尽管许多患者最终复发，但异基因SCT一直被认为是治疗方法的关键组成部分。TKIs+博纳吐单抗的无化疗方案在一线治疗中显示出良好的效果。54,56特别是Ponatinib与Blinatumomab的联合使用是非常有效的（CMR率为86%；2年OS率为93%，无复发），并且可能克服任何不良风险生物学，尤其是IKZF1plus畸变。
慢性粒细胞白血病患者获得深分子缓解5年后，可以安全地尝试中断TKI，预计5年无治疗缓解率为76%。70例Ph阳性ALL患者在诱导治疗的第一周或第二周内达到CMR，可能是在规定的治疗时间（如5至6年）后终止TKI的潜在候选者。更敏感的MRD分析，如下一代测序，灵敏度为10，可以帮助识别那些早期清除白血病细胞的患者。在诱导期同时使用普纳替尼和博纳吐单抗可能会最大限度地发挥联合用药的协同潜力，进而转化为早期根除BCR::ABL1转录水平以及随后无治疗缓解的可能性。
Jabbour E, Haddad FG, Short NJ, Kantarjian H. Treatment of Adults With Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia-From Intensive Chemotherapy Combinations to Chemotherapy-Free Regimens: A Review. JAMA Oncol. 2022;8(9):1340-1348. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2398
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