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旧书不厌百回读：晚期GIST治疗进展要点之一

2022年09月29日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022ASCO会议已落下帷幕，但其带来的影响与热度却持续存在。【肿瘤资讯】将ASCO继续教育中最精彩的内容撷采出来供诸位医学人士参考。

本文介绍了胃肠道间质瘤（GIST）的最新诊断流程；特别强调了辅助免疫组化和分子遗传学检测有助于基因组亚型的检测和治疗决定；更新了局部晚期和转移性GIST手术适应证的变化。

共两篇，此为第一篇

辅助病理技术在优化GIST靶向治疗中的作用

1.GIST起源、流行病学和临床表现

GIST是最常见的间质来源肿瘤，多由致癌基因KIT或PDGFRA酪氨酸激酶功能获得性突变驱动，小部分由NF1或SDH亚基基因失活驱动（图1）。多数GIST偶发于中位年龄60-65岁人群，少数见于儿童和年轻人，可能是非遗传性Carney三联征（包括副神经节瘤和肺软骨瘤）或常染色体显性Carney-Stratakis综合征（伴易感基因SDH亚基胚系突变，包括副神经节瘤）的一部分。尽管SDH缺陷GIST具有多灶性和淋巴转移倾向，但与KIT/PDGFRA突变GIST相比，临床过程通常更惰性。基于免疫组化的形态学诊断结合分子标志物评估是GIST诊断金标准。

图1 GIST分子亚型发生频度

2.GIST的组织病理学诊断

GISTs通常表现为胃（60%）和小肠（25%）边界清晰的黏膜下或浆膜下肿块，较少发生于结肠、直肠、食道、肠系膜和网膜，具有纺锤状（70%）、上皮样（20%）或混合（10%）细胞形态。NF1相关GISTs易发生于肠道，纺锤状和多灶倾向，SDH缺陷GISTs几乎总发生于胃内，多叶或丛状结构，上皮样或混合形态，几无纯纺锤状形态。

3. 免疫组化的作用

95% GISTs表达KIT，98%表达DOG-1，80%表达PDGFRA，70%-80%表达CD34，SDHA和SDHB通常表达，但SDH缺陷GIST除外，后者特征是SDHA、SDHB、SDHC或SDHD（约占80%）功能缺失性突变，或SDHC启动子甲基化（SDHC“表观突变”，约占20%），导致SDH复合物失活。SDH任何亚基功能缺失都会导致免疫组化中SDHB表达缺失，是常规诊断SDH缺陷GISTs的有用标志物，另有部分GISTs因SDHA失活突变而发生SDHA免疫组化表达缺失。尽管机制不清，但可知SDH缺陷GISTs表达激活KIT。

4.原发局限性GISTs的风险分层

约30%GISTs会发生转移，因此基于切除标本的病理改变准确预测转移潜能对于确定高复发风险的局限性GIST至关重要，患者将获益于辅助性TKI伊马替尼治疗。传统的风险分层方法不适用于SDH缺陷型GISTs，无法预测其疾病进展，60%-80%SDH缺陷型GISTs发生远处转移，无论风险如何。更准确预测SDH缺陷型GISTs进展风险和生存的分层系统有待开发。

5.GISTs的复发性分子改变及辅助基因检测

约85%GISTs排他性的携带KIT或PDGFRA基因获得性突变，二者位于4q12，编码III型受体酪氨酸激酶，可致PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK激酶信号通路结构性激活。
原发KIT激活突变最常累及胞内膜旁结构域（外显子11）或胞外二聚化结构域（外显子9）。原发PDGFRA突变常见于活化环（外显子18），尤其是密码子842。已证明，特定类型突变（特别是KIT外显子9与11；KIT外显子11点突变与缺失）可预测伊马替尼KIT抑制的敏感性。某些激酶突变，如PDGFRA D842V，对伊马替尼耐药，但可能对新一代TKI（如阿伐替尼）有反应。KIT/PDGFRA野生型GISTs的驱动突变包括NF1、PIK3CA、BRAF、RAS突变或影响NTRK3的融合，结构性活化由KIT或PDGFRA激活的下游信号通路。
确定突变类型对中高进展风险的原发局限性GISTs做出治疗决定至关重要。GISTs的分子遗传学检测通常使用靶向NGS，可识别激活的KIT或PDGFRA酪氨酸激酶突变或其他驱动改变，对不同GISTs的治疗有指导意义。

局部晚期和转移性GISTs手术适应证的改变

过去20年手术在原发和转移性GISTs中的作用发生巨大变化。对于多数患者，包括肿瘤外科医生、肿瘤内科医生、病理医生和放射医生的多学科评估很有必要，因为治疗类型、顺序和持续时间对于结果至关重要。GISTs临床研究显示，伊马替尼在辅助和转移情况下的作用巨大，最近一项大型回顾性研究也证明了这一点。

1.原发GISTs的外科治疗

对于一些患者，尤其是小肿瘤患者，GISTs的诊断具有挑战性。腹盆腔增强CT通常显示为边界清晰的血管性肿块，外生性生长。MRI对直肠GISTs诊断有帮助，但对腹膜转移不敏感。18氟脱氧葡萄糖PET扫描主要用于研究。影像学结果建议组织学确认，但有时无法实现。超声内镜引导活检可能无法获取足够组织用于诊断GIST，如临床怀疑GIST可手术进一步明确。经皮穿刺活检不常用，有出血和肿瘤扩散风险。多数中心未能对活检标本进行常规突变分析，通常因为组织不足。无转移的原发GISTs的治疗流程如图2所示。

图2 原发GISTs治疗流程

TKIs出现之前，研究者曾报道原发性GISTs手术切除后的5年OS率为54%，根据ACOSOG Z9001III期研究，70%≥3cm的GISTs单独手术可治愈，该研究还证实，1年辅助伊马替尼治疗可提高无复发生存率，FDA和EMA因此批准辅助伊马替尼治疗。但伊马替尼治疗1年停止后，肿瘤复发率显著增加，长期随访显示安慰剂和伊马替尼组的无复发生存曲线融合，表明存在残留疾病时，辅助伊马替尼不能治愈。
原发局限性GISTs切除后的预后取决于肿瘤大小、部位和有丝分裂率，目前有多种预测工具。Miettinen和Lasota结合了肿瘤有丝分裂率、大小和部位（胃优于小肠和直肠），是美国癌症联合委员会分期系统的基础。肿瘤突变状态是一个重要变量，KIT外显子11缺失，特别是累及氨基酸557和558时，非伊马替尼治疗结果较差。目前建议中高复发风险患者伊马替尼辅助治疗3年，某些患者可能需要长期治疗（>5年），如高有丝分裂率、术前或术中肿瘤破裂。伊马替尼如用于新辅助治疗时，术后通常继续使用，特别是术前有丝分裂率未知时。使用其他TKIs辅助治疗的研究尚未进行。

2.转移性GIST的手术治疗

GIST最常见复发部位是肝脏和腹膜，有些患者的疾病局限于其中一个部位。骨转移不常见，肺转移很少见。手术很少作为转移性GISTs的一线治疗。难以控制的出血、剧烈疼痛和肠梗阻很少发生，但有手术指征。其他所有患者如果肿瘤有KIT或PDGFRA突变，首先TKI治疗。
多项研究表明，转移性GISTs手术治疗安全，但可否延长OS尚未证实。已多次尝试对伊马替尼有反应的转移性GISTs患者进行手术研究，美国、欧洲和中国均以失败告终。需进行手术原因在于伊马替尼的CR率不足3%，中位PFS小于2年。而且细胞减灭可能会减少已存在的耐药克隆数量，延缓肿瘤进展。对于疾病负荷有限的患者，只要术后持续TKI治疗，甚至有治愈可能。在决定是否切除转移性GISTs时，上述要点均应考虑。
类似于原发GIST新辅助治疗后的评估，研究者在3周时通过增强CT评估转移性GIST伊马替尼的早期治疗反应，通常治疗6-9个月时手术。如果影像学识别出的所有疾病均可治疗，则应考虑手术，如果是肝转移，可以切除和消融联合。与肝脏不同，腹腔内手术时经常会发现术前未发现的肿瘤，应将此种可能在术前告知患者。腹膜肿瘤通常位于肠、网膜或脂肪等结构的顶部或腹壁下表面，多以较小代价即可切除。二个机构的转移性GISTs手术切除结果如图3所示。

图3 手术切除对转移性GISTs的影响

转移性GIST手术切除后，应继续TKI治疗，因为疾病进展的可能性很高，即使辅助伊马替尼不能治愈。对于无进展的患者，通常术后会继续使用术前使用的TKI。对于TKI耐药的GISTs，无明确指南指导如何选择术后TKIs。此时通常应进行突变分析，但多只能分析一个病灶，然而每个转移灶可能发生不同的继发突变。

手术在原发GISTs治疗中至关重要，可以治愈2/3以上的患者。切除可能改善部分转移性GISTs的预后，尤其是肿瘤对TKI治疗有反应时。需要更多方法提高原发GIST手术切除后的治愈率，延长转移性GIST细胞减灭术后的PFS。

未完待续中......

参考文献

Schaefer IM, DeMatteo RP, Serrano C. The GIST of Advances in Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-15. doi:10.1200/EDBK_351231

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