iLLUMINATE是一项比较伊布替尼联合奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者一线治疗的随机、开放性Ⅲ期研究。近日，Carol Moreno教授等人于国际血液学期刊Haematologica杂志报告了iLLUMINATE最新的研究结果：在中位随访45个月后，伊布替尼+奥妥珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）依旧优于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（中位PFS未达到 vs. 22个月；P<0.0001）。此外，在检测不到微小残留病（uMRD）方面，与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组相比，伊布替尼+奥妥珠单抗组达到uMRD的患者比例也更高（25% vs. 38%）。未报告新的安全性信号。总之，在这项随访时间长达52个月（中位随访时间为45个月）的最终分析中，伊布替尼联合奥妥珠单抗在CLL患者（包括具有高危特征的患者）一线治疗中显示出持续的PFS获益。。
研究背景
在过去十年中，靶向B细胞受体信号传导的新型疗法的引入改变了CLL患者的治疗格局，尤其是对于既往治疗选择有限的具有高危基因组特征的患者。伊布替尼是一种每日口服一次的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，基于iLLUMINATE研究的主要研究结果，其已被批准用于CLL患者的治疗。既往两项研究结果表明，在CLL/SLL患者的一线治疗中，与苯丁酸氮芥或氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)方案相比，伊布替尼单药或基于伊布替尼的联合治疗的PFS和总生存期(OS)更优。伊布替尼联合或不联合利妥昔单抗的PFS也优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗的治疗方案。
在Ⅲ期RESONATE-2研究中，年龄≥65岁的CLL患者接受伊布替尼单药治疗，随访长达7年（中位74.9个月；范围：0.1~86.8），在延长随访期内具有持续的PFS获益，在6.5年时PFS为61%。值得注意的是，在具有高危基因组特征（包括伴有del(17p)/TP53突变、del(11q)以及IGH未突变）的患者中，基于伊布替尼的治疗方案的PFS始终优于已确定的化疗/化学免疫疗法，并且与没有高风险特征的患者的治疗结局相当。
研究方法
该研究纳入的是既往未经治疗，年龄≥65岁或<65岁的CLL/SLL患者，且需要根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会(iwCLL)标准进行治疗，至少有以下一种合并症：累积疾病评分>6，肌酐清除率<70 mL/min，伴有del(17p)或TP53突变。
主要研究终点是研究者根据iwCLL 2008标准评估的PFS。次要研究终点包括总缓解率[ORR；定义为完全缓解(CR)、CR伴骨髓不完全恢复(CRi)、结节性部分缓解(nPR)或部分缓解 (PR)]、uMRD率[外周血(PB)和/或骨髓(BM)穿刺中每10,000个白细胞中<1个CLL细胞]、OS、血液学持续改善（血红蛋白水平相对于基线连续增加≥2 g/dL，或血小板计数相对于基线增加≥50%，持续≥56天，无输血/生长因子），以及安全性。
研究结果
患者基线特征
229例患者随机接受伊布替尼+奥妥珠单抗(n=113)或苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗(n=116)治疗。治疗组之间的患者基线人口统计学和疾病特征相当。患者中位年龄为71岁（40~87岁），大部分患者(n=183；80%)的年龄≥65岁。大多数患者[148例(65%)]具有del(17p)、TP53突变、del(11q) 或IGHV未突变的高风险疾病特征。
总研究人群的中位随访时间为45个月（0.2~52个月），伊布替尼+奥妥珠单抗组为45.5个月（0.2~52个月），苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组为43个月（1~52个月）。值得注意的是，伊布替尼+奥妥珠单抗组的中位治疗持续时间显著长于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（42个月vs. 5个月）。
在伊布替尼+奥妥珠单抗组中，因疾病进展而中止伊布替尼治疗的情况并不常见(4%)。
无进展生存期（PFS）
如图1所示，在最终分析时，伊布替尼+奥妥珠单抗组的中位PFS（未达到；95%CI，49个月~NE）仍显著长于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（22个月；95%CI：18~27个月）。伊布替尼+奥妥珠单抗组和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的估计42个月PFS分别为74%和33%。
图1. 意向治疗人群中研究者评估的PFS
与总人群相似，与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组相比，接受伊布替尼+奥妥珠单抗治疗的具有高危特征[del(17p)、del(17p)/TP53突变、del(11q)和/或IGHV未突变]的患者有显著的PFS获益(HR=0.17；95%CI：0.10~0.28；P<0.0001)。在高风险人群中，伊布替尼+奥妥珠单抗组的估计42个月PFS显著高于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组(70% vs. 12%；图2)。
图2. 研究者评估的伴有del(17p)、del(11q)、TP53突变和/或IGHV未突变等高风险患者人群的PFS
无论IGHV突变状态如何，均观察到伊布替尼+奥妥珠单抗组的PFS获益（图3）。在IGHV未突变患者中，伊布替尼+奥妥珠单抗组维持未达到中位PFS状态可长达48个月，而苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组为15个月(HR=0.17；95%CI：0.10~0.29)。尽管两个治疗组中IGHV突变患者均未达到中位PFS，但伊布替尼+奥妥珠单抗组显著降低了该亚组的进展或死亡风险 (HR=0.20；95%CI：0.07~0.59)。
图3. 研究者根据IGHV突变状态评估的PFS
在伊布替尼+奥妥珠单抗组中，IGHV未突变和突变患者的估计48个月PFS分别为67%和89%。排除del(17p)患者后，IGHV未突变和突变患者亚组中伊布替尼+奥妥珠单抗组的PFS获益持续存在（未突变：HR=0.17；95%CI：0.09~0.30；突变：HR=0.25；95%CI：0.08~0.74）。
除上述特定基因组风险因素外，在按年龄、Rai分期、ECOG体能状态和大肿块疾病定义的不同患者亚组中，伊布替尼+奥妥珠单抗组的PFS始终更优。
在随机接受伊布替尼+奥妥珠单抗组的患者中，携带或不携带del(17p)/TP53突变的患者之间的PFS无显著差异(HR=0.93；95%CI：0.32~2.69；P=0.895)（图4）。两个亚组均未达到中位PFS，无del(17p)/TP53突变和无del(17p)/TP53突变患者的估计48个月PFS分别为77%和74%。
图4. 根据TP53畸变状态[del(17p)或TP53突变]研究者评估的伊布替尼+奥妥珠单抗组的PFS
至下次治疗时间
在中位随访45个月期间，伊布替尼+奥妥珠单抗组中接受后续CLL/SLL治疗的患者少于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组[3/113例(3%) vs. 55/116例(47%)患者]。与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的33个月（95%CI：24个月-NE）相比，伊布替尼+奥妥珠单抗组尚未达到至下次治疗的中位时间，相当于需要下一线治疗的风险降低了96%(HR=0.04；95%CI：0.01~0.13；P<0.0001)。
缓解率
与初步分析一致，最终分析时研究者评估的伊布替尼+奥妥珠单抗组的ORR(n=103/113；91%)高于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组 (n=94/116；81%)（图5）。伊布替尼+奥妥珠单抗组的CR率（包括CRi；42%)略高于主要分析时报告的CR率(41%)；苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的CR/CRi率与初步分析时报告的结果相比没有变化（n=20；17%；组间差异P<0.0001）。伊布替尼+奥妥珠单抗组未达到中位缓解持续时间(95%CI：NE~NE)，苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的中位缓解持续时间为19个月(95%CI：16~31)。
图5. 研究者评估的伊布替尼+奥妥珠单抗组与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的最佳总体缓解
微小残留病变（MRD）
大多数达到uMRD的患者随后又接受过至少一次的MRD再评估（伊布替尼+奥妥珠单抗组，91%；苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组，86%），在最初达到uMRD后，两组中位随访时间分别为23个月和30个月。
总体而言，在BM/PB中，伊布替尼+奥妥珠单抗组38%(43/113)的患者达到uMRD，而苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组为25%(29/116)(P=0.033)。伊布替尼+奥妥珠单抗组BM和PB的uMRD率分别为25%和33%；苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组BM和PB的uMRD率分别为17%和20%。在这些患者中，在接受伊布替尼连续治疗的前3年内，uMRD的累积发生率增加，然后保持稳定直至最终分析（图6）。正如预期，鉴于最初达到uMRD后两组的PFS存在差异，伊布替尼+奥妥珠单抗组中60%的患者在末次PB或BM检测期间维持uMRD状态，相比之下，苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组中只有31%的患者维持uMRD状态。
图6. 随时间推移的MRD累积率（骨髓或外周血）
伊布替尼+奥妥珠单抗组的累积MRD复发率（定义为既往达到uMRD后MRD≥1%）低于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（12%vs.24%）。
对达到CR/CRi 、最佳缓解的患者进行评估，伊布替尼+奥妥珠单抗组中有60%的患者达到uMRD，而在苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组中为75%的患者。相比之下，在达到最佳缓解、PR/nPR的患者中，伊布替尼+奥妥珠单抗组和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组分别有25%和19%患者达到uMRD。尽管受到可评估患者人数较少的限制，但无论MRD状态如何，CR/CRi患者的中位PFS相似；在PR/nPR患者中，uMRD与PFS延长呈正相关，尤其是在苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组中。
同样，在高危人群中，伊布替尼+奥妥珠单抗组保持uMRD的患者比例是苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的2倍以上(65% vs. 27%)。在MRD随访>24个月的高危患者中，伊布替尼+奥妥珠单抗组83%的患者保持MRD阴性，而苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组40%的患者保持MRD阴性。与总人群一样，在高风险人群中，达到uMRD后，伊布替尼+奥妥珠单抗组的累积MRD复发率低于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组(0% vs. 27%)。
总生存期（OS）
在最终分析时，两个治疗组均未达到中位OS(HR=1.08；95%CI：0.60~1.97；P=0.793)。在交叉接受伊布替尼单药治疗的45例患者中，24个月OS为88%(95%CI：74.0~94.9)，报告了6例死亡(13%)。总体而言，伊布替尼+奥妥珠单抗组和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组分别有19%和18%的患者在研究期间死亡。
不良事件
最终分析时，伊布替尼+奥妥珠单抗组的伊布替尼中位暴露持续时间为42个月（0.1~52）。苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组苯丁酸氮芥的中位治疗持续时间为5.1个月（5.1~5.3）。
伊布替尼+奥妥珠单抗组中，最终分析时未观察到新的安全性信号。在伊布替尼+奥妥珠单抗的中位治疗暴露时间为42个月时，最常见的不良事件（任一组中≥10%的患者发生）为中性粒细胞减少症(44%)、血小板减少症(35%)、腹泻(35%)、咳嗽(29%)、输液反应(25%) 和关节痛(24%)。伊布替尼+奥妥珠单抗组中最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症(36%)、血小板减少症(19%)、感染性肺炎(9%)、房颤(6%)和发热性中性粒细胞减少症(5%)。
图7. 在接受伊布替尼+奥妥珠单抗治疗的患者
中，不同时间最常见的任何级别(≥20%)和≥3级 (≥3%)不良事件的发生率
在最终分析时，伊布替尼+奥妥珠单抗组和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组分别有14例和3例患者死于治疗期间出现的不良事件。
停用伊布替尼后的治疗结局
38例患者在中位治疗15.5个月（0.1~43.7）后因研究期间除疾病进展或死亡以外的原因而停用伊布替尼，25例患者因不良事件而停药。
在因疾病进展或死亡以外的原因停用伊布替尼的患者中，8例患者达到CR或CRi，22例患者达到PR或nPR，1例患者达到疾病稳定；7例患者没来得及进行缓解评估。伊布替尼停药后中位随访17个月（0.03~42）时，这38例因疾病进展或死亡以外原因停药患者的18个月PFS为73.8%(95%CI：55.4~85.5)。
研究总结
总之，对于CLL/SLL患者而言，伊布替尼+奥妥珠单抗仍然是一种有效的无化疗方案，与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗相比，可提供持续的PFS获益，并显著降低疾病进展或死亡风险，包括那些具有高危基因组特征的患者。延长随访时间，伊布替尼长期治疗的耐受性表现良好，未观察到新的安全性信号。
Carol Moreno, Richard Greil, Fatih Demirkan, et al; First-line treatment of chronic lymphocytic leukemia with ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab: final analysis of the randomized, phase III iLLUMINATE trial; Haematologica. Vol. 107 No. 9 (2022): September, 2022 https://doi.org/10.3324/haematol.2021.279012.
责任编辑：Luna
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