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活检对于ICIs毒性管理具有重要意义

2022年09月28日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤治疗不可分割的一部分。免疫相关不良事件（irAEs）多变，因此治疗需不断调整。活检可能对irAEs的诊疗有指导作用，如支持或不支持irAEs诊断、确定irAEs严重程度以及肿瘤是否进展，有助于激素剂量确定和减量调整以及ICIs治疗再决策。这篇综述讨论了组织活检在疑似irAEs（suspected irAEs ）管理中的作用，回顾了病理活检对结肠、肝脏、肺、心脏和肾脏irAEs诊疗的作用。

免疫检查点抑制剂（ICIs）包括抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体，对多种肿瘤均有治疗作用。ICIs与其他抗肿瘤治疗不同，其毒性与免疫刺激相关，对各种器官和系统均产生影响，称为免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs通常不可预测，表现为从无症状的实验室检查结果异常到危及生命需要住院治疗的临床症状。irAEs类似于自身免疫性疾病，但其影响更广。ICI本身、不同剂量以及与其他药物的联合使用都会影响irAEs发生率和严重程度。治疗方式主要是口服或静脉注射糖皮质激素，缓慢减量，治疗周期通常不少于4周，治疗效果为多数情况可完全缓解。
irAEs可能与感染、肿瘤进展或其他炎症过程类似，无法通过血液学检查和影像学检查进行确诊。irAEs相关研究面临诸多挑战：起病时间和严重程度不同、治疗方案和肿瘤诊断不同、受累器官不同、治疗策略不同。irAEs病例报告和回顾性病例系列提供的信息显示，活检可能对指导irAEs诊疗很重要，能够明确现有体征/症状是否由免疫介导，或是提供其他有益于诊断的信息，还可明确irAEs的严重性、持续时间以及是否缓解。这些信息还有助于irAEs管理，如确定激素剂量及是否增加其他免疫抑制剂，是否还可ICIs再治疗等。很少有实验室或病理结果可明确排除或诊断irAEs，但病理研究可促进对irAEs的理解和治疗。

结肠

PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂单独或与PD-1抑制剂联合治疗时，常发生腹泻，发生率分别为5%-20%和20%-45%，多发生于治疗开始后2-3个月和1-2个月，经活检证实的结肠炎较少，分别为1%-4%和3%-16%。结肠炎发病机制尚不清楚，但可能累及分泌干扰素γ的CD8⁺T细胞。

图1免疫治疗患者发生1/2级腹泻时的推荐

图2免疫治疗患者发生3/4级腹泻时的推荐

怀疑ICI诱导结肠炎，特别≥2级时，应行内镜活检（表1）。与ICI诱导结肠炎一致的组织学发现包括急性炎症伴淋巴细胞增多、中性粒细胞浸润、隐窝脓肿和上皮细胞凋亡。多数情况下乙状结肠镜检查即可，省去了肠道准备，降低了穿孔风险，较低镇静水平下即可进行，具有显著优势，且诊断率损失很小。需要注意的是，内镜下外观变化可能很大，然而大体改变可能正常，故与临床严重程度不符。因此，即使结肠外观正常，也建议粘膜活检。活检，特别是直肠和乙状结肠活检，出血或穿孔风险可忽略不计。

表1 总结

肝脏

ICI肝损伤发生率变化很大（1%-15%），取决于单独还是联合使用CTLA-4抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂。ICI诱导肝炎通常无症状，治疗的前4-16周即可检测到。
ICI诱导肝炎并无特殊组织病理学特征。多数患者经皮活检可安全获得充足组织进行诊断评估，出血风险1%，经颈静脉活检通常用于有潜在凝血异常或腹水患者（表1）。ICI诱导肝炎的组织学不同于自身免疫性肝炎，后者可见浆细胞增多，以CD20+和CD4+淋巴细胞为主。此外，ICI诱导肝炎患者并非以女性为主，50%患者有可检测的血清自身抗体，少数患者免疫球蛋白升高。

所有≥2级肝损伤患者应进行肝脏增强CT或MRI，以排除肝转移和/或胰胆管疾病。如果影像为阴性或疾病稳定，建议转诊肝病科做进一步评估，以便在大剂量激素治疗开始时或之前以及在抗代谢治疗之前肝活检。未缓解的疑似ICI诱导肝炎的肝活检可提供预后信息，并可避免因其他原因导致肝损伤的患者过度免疫抑制治疗。

肺

ICI诱导肺炎（ICIP）发生于5%-19%ICI治疗患者。间质性肺疾病和晚期非小细胞肺癌患者双重ICI治疗时发病率更高。ICIP的生物学机制尚不清楚，可能源于炎症细胞因子/补体介导炎症增加和针对自身抗原的T细胞活性增加。
ICIP是排除性诊断，主要根据症状、体征和临床影像进行诊断。
经支气管肺活检有助于排除混杂因素，如感染、肉芽肿性疾病和淋巴管肿瘤进展（表1）。活组织检查可证实真菌感染，包括曲霉菌、芽孢菌、组织胞浆菌、假丝酵母菌和真菌感染，如毛霉菌病。ICIP的组织病理学特征尚不完全明确，有报道显示为肉瘤样肉芽肿性反应、间质纤维化/肺炎、弥漫性肺泡出血和机化性肺炎。
支气管肺泡灌洗（BAL）对确认ICIP的价值有限。
经支气管肺活检和BAL对确认ICIP的作用尚未确定，不推荐常规应用。临床怀疑感染或恶性肿瘤进展时，无论是否有ICIP，二者仍是重要的诊断方式，可能会影响治疗决定。BAL和经支气管肺活检的风险通常较低，严重出血1%-2.8%、气胸4%和乏氧/支气管痉挛9%。应让患者充分了解肺检查的风险/获益

心脏

心肌炎是罕见但可能危及生命的irAEs。据估计，0.5%-1.5%患者发生ICI心肌炎，多数发生在ICI治疗的前30天。ICIM最一致的特征是心肌损伤，即心肌肌钙蛋白持续升高。
心肌内膜活检（EMB）有助于诊断不明原因心肌病，包括心肌炎，并可用于监测心脏移植排斥反应（表1）。EMB通常通过颈内静脉或股静脉，在透视和超声心动引导下进行，右室间隔取样，因其心脏穿孔和中风风险最小。技术进步和专业知识使EMB在大的医学中心成为相对安全的操作，严重并发症风险1%。但EMB的诊断率、敏感性和特异性变化较大，取决于活检类型（右心室、左心室或双心室）、采样率和潜在心肌疾病的程度。
EMB在ICIM中的作用仍未完全明确。疑似ICIM诊疗不常规使用EMB。
由于缺乏特征性的病理改变，ICIM诊断仍然是排除性诊断，依赖于全面临床评估，应排除心肌损伤的继发原因，如急性心肌梗死。不能排除心肌损伤继发原因且免疫抑制风险可能大于获益时，部分患者可考虑EMB。

肾脏

肾脏irAEs并不常见，总发病率约2.2%，3/4级为1%，中位发生时间91天（21-245天）。伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合的肾脏irAEs发生率高达4.9%，单药ICI只有1.4%-2%。最常见的表现包括肌酐升高，轻度无菌性脓尿和/或肾功能不全性蛋白尿，轻微电解质异常（如肾小管酸中毒）。患者很少出现症状，部分可能发热。
急性间质性肾炎（AIN）是最常见表现。
其他不常见病理表现包括急性肾小管损伤、少免疫性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、C3肾病、狼疮肾病、膜性肾病、TMA和血管炎。
由于非irAEs引起肾功能不全的可能性很高且临床表现并无特征，因此应考虑对任何级别的肾毒性进行肾活检。风险和获益权衡至关重要，其中出血风险和单个肾脏是重要考量因素。肾活检通常由肾脏科进行（表1），几个研究小组均支持活检。根据临床表现，应早期活检以确定诊断，尤其是其他抗癌药物与ICI联合使用时。应根据患者临床表现的严重程度、鉴别诊断、等待开始使用激素的风险以及获得活检的速度来决定经验性激素治疗。如果另一种irAEs需要激素治疗，则使用激素并持续评估。如果初始未活检，激素治疗后疾病改善有限时则应考虑活检。活检结果，如血管炎或TMA证据，可能对治疗和ICI再治疗有影响。

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参考文献

Fecher LA, Bishu S, Fontana RJ, Hayek SS, Schneider BJ. The Role of Tissue Biopsy in the Management of Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(4):417-425. doi:10.6004/jnccn.2022.7011

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri