2022年世界肺癌大会（WCLC）期间，肿瘤资讯【Top Talk】栏目特别邀请到2022 WCLC分会场主席Umberto Malapelle教授，与邵建永教授基于本次WCLC研究结果进行了深入探讨。
中山大学肿瘤医院分子诊断科主任
华南肿瘤基因诊断中心主任
国家卫计委病理质控中心分子病理质控委员会专家组副组长
中国生物物理学会临床分子诊断分会副会长
中华医学会病理学会分子病理学组副组长
中国抗癌协会病理学会分子病理学组副组长
中国研究型医院分子诊断委员会副主任委员
全国卫生产业企业管理协会实验医学专家委员会病理专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤分子诊断专业委员会主任委员
广东省健康管理学会分子诊断及蛋白质组学专业委员会副组主任委员
广东省医学会病理分会分子病理学组副组长
广东省精准医学应用学会精准检测分会副主任委员
全国卫生产业企业管理协会健康服务适宜技术分会专家委员会特邀专家
国家卫计委肺癌质控中心学术委员会委员
广东省肿瘤精准治疗分子靶点检测工程技术研究开发中心主任
中国抗癌协会“家族遗传性肿瘤协作组”专家组成员
Ph.D，Researcher in Anatomic Pathology，Department of Public Health
Member of the Scientific Comminssion
Member of the Breast Unit, University of Naples “Federico II”, Naples, Italy.
Chair of Young Investigators of International Society of Liquid Biopsy.
话题一：与治疗相关的肺癌生物标记物
邵建永教授：对于现有的肺癌传统治疗方式，我们需要有患者的基因资讯，例如是否有EGFR突变，以及其他融合基因突变（如ALK，RET等）。在中国，一般有两个方式来获取基因突变，一是NGS测序，二是针对单基因改变（如EGFR）的ARMS方法。然而对于中国的分子病理学家来说，有时很难选择用哪个方式，因为临床医生很喜欢NGS的方法，但对于诊断部门来说，却有风险，因为所有使用的试剂盒和试剂都需要经过中国FDA的许可，如果使用未经许可的试剂盒，医院会收到监管部门相应的处罚。
Umberto Malapelle：在欧洲，我们主要使用NGS，但也会使用单基因检测譬如我们需要检测EGFR，BRAF，KRAS，ALK等。然后需要用免疫组化进行Pdl1的检测，我认为NGS的优势在于它可以全方位的获取基因资讯，举个例子，如果使用单基因检测方法（Realtime PCR），我们一次可能只能检测70～80个与EGFR突变相关的Alternations，但NGS可以知道全部的信息，包括。从分子病理学家的角度来看，NGS对于评估患者的状况是更好的，也应该是未来的趋势。
邵建永教授：是的我也同意，NGS应该是未来的趋势，这也一定是最好的方式。但在中国存在一个问题，就是很多永远无法独立搭建NGS检测平台，需要将标本外送到公司的医学实验室，Real time PCR则一般医院都可搭建，可以在医院内自己检测。一个折中的方法是先检测常见的单基因突变，比如EGFR，ALK融合基因，如果这些突变都是阴性，我们再使用NGS去检测新的突变位点。因为NGS是很贵的，一般商业实验室的检测每个样本需要超过2000美元，这个价格对于中国大部分的患者来说是很难负担的。而先检测常见的基因是更经济的选择，尤其是在中国肺癌患者中，EGFR的突变率是很高的，女性患者的突变率高达45%；ALK融合基因的改变在中国肺癌人群中的比例大概是8%，也是相当高的。此外在中国大部分的医院，都是使用免疫组织化学的方法来进行融合蛋白的检测，在我们医院，会先使用免疫组化检测ALK和RET融合基因。
Umberto Malapelle：您提到的是一个非常重要的观点，如果考虑融合基因，以现有的技术我们可以检测到已知的所有融合基因，但是使用免疫组化的方式检测RET会不够准确，主要原因是目前没有特异性的RET抗体且IHC阳性值标准不统一。在意大利的规范中，在使用某些靶向药物之前，我们还是需要用NGS的方式测定基因突变的。关于这个问题，其实是很复杂的，因为中国人群跟意大利人群在基因频率上是不同的，在意大利的肺癌人群中，EGFR的突变率只有15%。对于肿瘤学家来说，在一开始，获得最准确的基因资讯，也有利于患者后续的治疗。在今年的WCLC大会中，有一些环节也讨论到是NGS的方式更好还是单基因检测的方式更好，这里面提到的其中一个问题就是花费问题。全球范围内大概分为两种情况，一是将标本外送，二是在医院内进行检测。在意大利我们有一些临床试验需要做基因检测，我们发现如果检测3个以上的基因，NGS就会比单基因检测便宜很多，也快很多。对于NGS平台的建立，我们需要对人员进行更多的培训，因为NGS平台的搭建比RT PCR的搭建更复杂，我们需要教育肿瘤学家，病理学家，分子病理学家，技术员等，这是一个多元的团队。
邵建永教授：是的我也同意未来应该考虑使用NGS的方法进行肺癌相关的分子检测，不仅是为了靶向治疗，也是为了可以检测更多针对其他治疗方案的潜在突变基因，例如TMB相关的免疫治疗，毕竟NGS是获取TMB资讯的唯一方法。在中国，大部分的临床医生更喜欢NGS的方法，但病理医生就更愿意使用在科内就可进行检测的方式，没有所谓更好的方式，只有针对不同状况的不同选择。
Umberto Malapelle：您说的没错，检测方式的选择需要考量很多方式，比如标本量有多少，组织的大小，检测方法的敏感程度，和参考范围等等，以液态活检来说，我们需要从技术上提高敏感度。
邵建永教授：同意您的观点，在未来，为了患者的最大益处，一定是选择NGS的方式，临床医生和病理医生应当多合作，多讨论，也结合患者自身的选择，来决定最后的检测方式。您前面提到的教育部分，在中国我们还需要培训下某些部门的官员，因为他们会调查医院医保经费使用的情况，对他们来说如何为政府节省经费是最重要的；对于医生来说，是考量哪种检测方式最好；对病人来说，他们更多考量的是医院的服务好不好，所以有的时候这其实是患者，医生，和政府政策间的三者平衡。
Umberto Malapelle：您提到的是一个特别棒的观点，我们需要多边的合作。
话题二：肺癌早期诊断的技术如液态活检（Liquid Biopsy,低剂量CT等）
Umberto Malapelle：没问题，早期诊断其实是我的研究范畴。常用的方式是将液态活检与其他的技术如低剂量CT相结合。对于液态活检， ctDNA并不是从中可获取的唯一资讯，ctRNA，循环肿瘤细胞都是，我们需要把这些资讯全部结合到一起去提高敏感度和特异性，去更好的造福早期肺癌患者。
邵建永教授：我也是从事肺癌早期诊断的相关工作，中国人口基数庞大，有14亿的人口，所以中国的患癌人数也是位居世界而首位的。我经常说，如果我们想要解决癌症的问题，唯一也是最好的方式就是早期诊断。
Umberto Malapelle：您说的没错，不仅是对于肺癌，对于所有的癌症都是这样。
邵建永教授：是的，早期诊断会给后续的治疗省很多的钱。我们现在正在研发针对多种癌症如消化道癌症，乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌等的早期诊断试剂盒。对于肺癌，都市里的人会有定期体检的意识，每年到医院里进行癌症的筛查。大部分的医院都是使用低剂量CT进行癌症的筛查。过去5年中，我有至少10个朋友通过低剂量CT早癌筛查确诊了癌症，其中一个朋友在我的建议下进行了体检，并诊断了早期肺癌，立即通过手术切除并获得痊愈。但是很可惜的在中国，有这样定期体检意识的人并不多…
Umberto Malapelle：我们需要提高人们的意识，因为我们有很多很棒早期诊断的手段。
邵建永教授：是的，除了低剂量CT，早期诊断的方式还包含基于标记物甲基化的NGS液态活检方式，这种方式的常规敏感度和特异性都很好，敏感度能达到85%，特异性能达到90%，早期的敏感度也能达到70%，据我所知，也有一些生技公司在进行这样的试剂盒研发。我认为未来NGS检测方式最大的问题还是花费，如果想要大规模使用这种方式，还是要努力降低成本，因为政府不会全部报销，患者的经济压力比较大。但如果我们可以研发一种更便宜的方式，例如针对甲基化的检测芯片，那将会是非常好的。目前正在研发的一种使用尿液检体检测早期乳腺癌的试剂盒，敏感度和特异性都高于90%，下个月就会被批准了。
Umberto Malapelle：今年的大会中还讨论到，关于如何使用不同的体液标本来检测不同的肿瘤标记物，来提高早期诊断的敏感度，包括脑脊液，尿液，血液等，只使用一种体液样本，只检测一种标记物的敏感度不够高。同时检测循环肿瘤细胞，DNA和RNA，也许是帮助我们提高敏感度的方式，这样我们才能更早的检测到癌症。
总结来说，对于肺癌我们未来应先使用digital PCR来检测单基因的突变，在得到阴性结果时使用NGS的方式，并结合其他的手段应该是比较好的方式。
邵建永教授：同意，我也想过未来早期诊断的方式该如何选择，我想结合NGS和肿瘤蛋白标记物，比如肝癌的AFP，前列腺癌的PSA，和高敏感的NGS和digital PCR，会是很好的。
Umberto Malapelle：非常棒，今晚的TOPTALK可以用一个词概括：Intergration融合。这个融合不仅是检测方式上的，更是团队成员间的。未来我们需要更多的合作，来更好地服务于患者。
邵建永教授：完全同意您的观点。
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