急性髓系白血病（AML）的生物学特性随年龄的增长而变化。老年人低危细胞遗传学异常发生率较高，包括5或7号染色体部分或完全丢失以及存在复杂或单体核型。低危细胞遗传学特征与对常规治疗的反应不足、复发风险高和总生存率低有关[1]。
TP53基因在激活DNA修复和触发细胞周期阻滞中起着关键作用。TP53在超过一半的人类癌症中发生突变，TP53突变常见于AML中。该突变与髓系肿瘤对化疗药物的耐药性密切相关，导致治疗效果不佳。此外，通过变异等位基因频率 (VAF) 测量的 TP53 突变负荷也与较差的总生存期（OS）相关。低危细胞遗传学谱和TP53突变两者高度相关，但两者都被认为是AML的独立不良危险因素。
几种新的靶向疗法已经被批准用于治疗AML。TP53突变型或野生型低危细胞遗传学的预后意义已在传统的和典型的强化化疗中被证实。但，目前缺乏证据表明这些预后分类是否也适用于具有不同作用机制的低强度化疗或靶向治疗[2]。
Venetoclax和Azacitidine是目前无法接受强化诱导化疗患者的标准治疗策略·之一[3]。最近，一项荟萃分析报告了TP53突变型或野生型低危细胞遗传学未经治疗的AML患者，由于年龄≥75 岁和/或合并症不适合强化化疗，因此接受了Venetoclax和Azacitidine联合或单独使用Azacitidine的效果。该研究还对TP53突变型或野生型低危细胞遗传学患者的治疗效果与TP53突变型或野生型中危细胞遗传学患者的治疗效果进行了比较[4]。
研究方法
本研究是一项荟萃分析，纳入了正在进行的随机双盲III期研究（NCT02993523）和先前的非随机、单臂Ib期研究（(NCT02203773）的患者。患者在第3～28天，每天口服400mgVenetoclax（第1周期第1、2天分别给予100、200 mg），每周期（28天）的第1～7天静脉或皮下注射75mg/m2Azacitidine，或接受Azacitidine单药治疗。纳入这两项研究的患者均已根据世界卫生组织的标准确诊为AML，既往未接受治疗，且因年龄≥为75岁或存在合并症而不符合接受标准诱导化疗的条件。Ib期研究的一部分患者也在每周期（28天）的第1～5天接受了400 mgVenetoclax和地西他滨20 mg/m2静脉治疗，并单独报告。
研究结果
患者特征
共有353例使用Venetoclax联合Azacitidine治疗的患者（III期286；Ib期67） 和145例单独使用Azacitidine治疗的患者可供分析。在生物标志物可评估人群中，Venetoclax联合Azacitidine组36%（127/353）患者发现了低危细胞遗传学，单用Azacitidine组39%（56/145）患者发现了低危细胞遗传学。
在低危细胞遗传学组中，TP53突变型在Venetoclax联合Azacitidine组的检出率为52%(54/104)，在单用Azacitidine组为45%(18/40)。 而低危细胞遗传学组中，TP53野生型在Venetoclax联合Azacitidine组中的检出率为48%(50/104)，在单用Azacitidine组中的检出率为55%(22/40)。
TP53突变型低危细胞遗传学患者比TP53野生型患者更容易出现5或7号染色体缺失和复杂核型。 此外，FLT3、IDH1/2和NPM1突变在中危组中更常见。
表1 患者特征
疗效
在所有治疗组中，TP53野生型低危细胞遗传学患者的临床完全缓解率高于TP53突变型低危细胞遗传学。在TP53野生型低危细胞遗传学患者中，Venetoclax联合Azacitidine治疗的临床完全缓解（CRc）率为70.0%，单用Azacitidine治疗的CRc率为22.7%。在TP53野生型低危细胞遗传学患者中，Venetoclax联合Azacitidine治疗的CRc率与TP53野生型中危细胞遗传学相似(70.0% vs71.7%）。然而，在TP53突变型低危细胞遗传学患者中，Venetoclax联合Azacitidine治疗与单用Azacitidine治疗的CRc率分别为40.7%和16.7%。
图2 缓解率。A，低风险细胞遗传学患者中的CR CRi。B、中危细胞遗传学患者中的CR CRi。C，细胞遗传学风险较低患者的输血非依赖性。D、中危细胞遗传学患者的输血非依赖性。E，细胞遗传学风险较低患者的MRD < 103。F，中危细胞遗传学患者的MRD < 103。缩略语：Aza，阿扎胞苷；CR，完全缓解；CRi，CR伴不完全血液学恢复；mut，突变；wt，野生型；Ven，venetoclax
TP53野生型低危细胞遗传学患者经Venetoclax联合Azacitidine治疗后，60%达到了输血独立性，与TP53野生型中危细胞遗传学患者中观察到的结果(71.4%)相似。在TP53野生型低危细胞遗传学患者中，达到MRD阴性的患者比例(MRD<10-3)在Venetoclax联合Azacitidine治疗组高于单用Azacitidine组（35.6%比10.5%)。同样，TP53野生型中危细胞遗传学患者中，Venetoclax联合Azacitidine治疗后，44.8%达到MRD阴性。3例（6%）TP53野生型低危细胞遗传学患者经Venetoclax联合Azacitidine治疗后接受了移植。
在TP53突变型低危细胞遗传学患者中，经Venetoclax联合Azacitidine治疗后，29.6%达到输血独立性，17.5%达到MRD阴性；单用Azacitidine治疗后，22.2%的患者达到了输血独立性，但无一例未达到MRD阴性。
TP53野生型低危细胞遗传学患者Venetoclax联合Azacitidine治疗组的缓解持续时间（DoR）高于单用Azacitidine治疗组(18.4 vs8.5个月)；然而，这些结论受到仅有少数Azacitidine治疗患者取得疗效的限制。
与CRc率类似，接受Venetoclax联合Azacitidine治疗的TP53野生型低危细胞遗传学患者与TP53野生型中危细胞遗传学中接受了相同的治疗方案患者的DoR相当(18.4 vs21.9个月)。
TP53野生型低危细胞遗传学患者经Venetoclax联合Azacitidine治疗组总生存期（OS）比单用Azacitidine患者更长(23.4 vs11.3个月)。同样，接受Venetoclax联合Azacitidine治疗的TP53野生型低危细胞遗传学患者与TP53野生型中危细胞遗传学中接受了相同的治疗方案患者的OS相当(19.1个月)。
相比之下，TP53突变型低危细胞遗传学患者无论采用何种治疗方法，OS均较低（Venetoclax联合Azacitidine治疗组为5.2个月，单用Azacitidine治疗组为4.9个月）。
图3 缓解持续时间和OS。A，细胞遗传学风险较低患者的缓解持续时间。B，中危细胞遗传学患者的缓解持续时间。C，低风险细胞遗传学患者的OS。D，中危细胞遗传学患者的OS。缩略语：Aza，阿扎胞苷；mut，突变；wt，野生型；Ven，venetocl
对于接受Venetoclax联合Azacitidine治疗的患者，CRC率或OS在TP53突变的VAF基础上没有差异(<20%,20%-40%,或>40%）。研究者还对比了Venetoclax联合Azacitidine治疗TP53突变型低危细胞遗传学患者与特定高危细胞遗传学异常患者的结果。最终发现， TP53野生型患者的预后始终优于TP53突变型患者。
15例TP53野生型低危细胞遗传学患者同时伴IDH1/2突变。已证明，伴IDH1/2突变的患者对Venetoclax联合Azacitidine治疗有好的反应。研究者们进一步评估了TP53野生型同时伴IDH1/2野生型低危细胞遗传学患者接受Venetoclax联合Azacitidine治疗与单用Azacitidine治疗的疗效分别为70%（35/50）和73%（16/22）。
TP53野生型同时伴IDH1/2野生型低危细胞遗传学患者，接受Venetoclax联合Azacitidine治疗比单用Azacitidine治疗的患者有的更长OS(21.1 vs11.3个月)。TP53野生型同时伴IDH1/2野生型中危细胞遗传学患者与低危相比，接受Venetoclax联合Azacitidine治疗的OS为18.3个月。
安全性
所有接受过Venetoclax联合Azacitidine治疗或单用Azacitidine治疗的TP53突变型低危细胞遗传学患者都至少经历过一次AE急诊治疗。
在TP53突变型低危细胞遗传学患者中与TP53野生型低危细胞遗传学患者中观察到类似的AE率，主要的≥3级血液学不良事件包括发热性中性粒细胞减少(55% vs 39%)，血小板减少(28% vs28%)，中性粒细胞减少(26% vs17%)，肺炎(28% vs33%)，贫血(13%vs 6%)。
在TP53突变型低危细胞遗传学患者，接受Venetoclax联合Azacitidine治疗组在30天内死亡9例(17%)，单用Azacitidine组死亡2例（11%）。
研究结论
此前研究表明，低危细胞遗传学是不良治疗结果的独立不良预后因素。然而在传统治疗中，大多数患者由于高龄而不适合强化化疗[5,6]。本研究结果表明，在TP53突变的低危细胞遗传学患者中，Venetoclax联合Azacitidine相比于单用Azacitidine改善了缓解率，但不改善DoR或OS。 然而，在TP53野生型低危细胞遗传学患者中，Venetoclax联合Azacitidine比单独使用Azacitidine产生更高的缓解率、更长的DoR和OS，其结果与类似治疗的中危细胞遗传学患者相似。 TP53突变型和TP53野生型患者的毒性相似。
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