首页 > 文章详情

疗效和安全性双优，氟马替尼打开慢性髓性白血病治疗新格局

2023年09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓性白血病（CML）简称慢粒，是一种骨髓增殖性疾病，粒细胞明显增多，脾脏肿大为其主要特征，病程较为缓慢。第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的问世使得CML成为一种可控的慢性病，但仍有部分患者出现耐药或不耐受，治疗面临重重障碍。二代TKI氟马替尼作为我国首个在疗效和安全性上进行“双向优化”的新型TKI，填补了患者未被满足的治疗需求。为介绍目前CML的临床用药情况，【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院朱焕玲教授接受专访，向大家分享真实世界临床数据和最新治疗理念，为医生及患者用药提供更优选择。

专家简介

朱焕玲教授

主任医师、教授、硕士生导师

四川大学华西医院主任医师
中国免疫学会临床流式细胞学组常委
中华血液学会第十届实验诊断学组委员
中华医学会第七-九届红细胞学组委员
四川省血液医师学会常委
四川省血液医疗质控中心副主任
成都市血液学会副主任委员
中华血液学杂志、中华医学杂志、中华医学遗传学杂志、国际输血及血液学杂志、四川大学学报医学版审稿人

点击观看朱焕玲教授完整采访视频

临床试验结果优异，真实世界数据锦上添花

Q1、根据临床研究数据以及您自己在临床实践中的体会，您如何评价氟马替尼在CML中的疗效？

朱焕玲教授：氟马替尼上市数年，无论是上市前临床试验还是真实世界数据上都积累了丰富的循证证据。在FESTnd III期前瞻性随机对照临床研究中，中国初治CML患者按1:1的比例随机分组，分别接受600mg/d剂量的氟马替尼、400mg/d剂量的伊马替尼治疗。主要终点为6个月时的主要分子学反应（MMR）率。结果发现，相较伊马替尼组，氟马替尼组6个月MMR率明显更高（33.7% vs 18.3%；P=0.0005），达到了研究的主要终点。此外，氟马替尼组12个月MMR率相较伊马替尼也显著增高（48.5% vs 33.0%；P=0.0021），证实了氟马替尼疗效更佳。而在CML治疗备受关注的3个月这一节点，氟马替尼组的MMR率（8.2% vs 2.0%；P=0.0058）、早期分子学缓解（EMR）率(82.1% vs 53.3%；P<0.0001)均显著高于伊马替尼组；更重要的是，氟马替尼组较伊马替尼组12个月时达到完全分子学缓解的患者明显更多。该临床试验结果证实了氟马替尼的优异疗效。

上市后的真实世界数据再次验证了氟马替尼的优异疗效。华西医院对29例接受氟马替尼一线治疗CML的数据分析显示：氟马替尼治疗3个月的EMR率高达96.5%；1年的MMR率则为89%；两项数据均不低于III期临床试验中的结果。此外，氟马替尼在临床实践中作为二线方案，不论前线治疗药物是伊马替尼还是其他二代TKI，氟马替尼治疗1年的MMR率均达到了80%以上，且达到MMR的中位时间仅为4.8个月。

除二线治疗外，氟马替尼也被一些患者用作三线治疗药物。根据数据统计，氟马替尼作为三线用药MMR率可达64%，达到MRR的中位时间约为6个月。综上可见，氟马替尼用于CML一线到三线治疗均表现出了良好的疗效。

治疗“武器”日益丰富，

个体化用药方案再添新翼

Q2、治疗CML的分子靶向药物更新换代较快，一线治疗选择也较多，如何为患者选择最优化的治疗方案？

朱焕玲教授：TKI是CML治疗取得的里程碑式进展，患者生存和生活质量得到明显改善。目前临床可选的TKI类药物有：一代伊马替尼，二代尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼，以及三代的奥雷巴替尼。伊马替尼作为治疗CML的第一代分子靶向药物，上市较早，于2001年获得美国FDA批准用于CML的治疗，总体疗效和患者耐受性较好，是CML治疗的一线用药。第二代TKI包括氟马替尼，达沙替尼和尼洛替尼，均可用于一线和二线CML的治疗。第三代TKI奥雷巴替尼目前在国内仅用于T315I突变的CML患者。因此，目前在国内，伊马替尼、氟马替尼、达沙替尼和尼洛替尼4种TKI可作为CML一线治疗的用药选择。2020年，一项META分析发现二代和三代TKI的治疗结局优于伊马替尼，证实二代和三代TKI疗效更强，且二代TKI达到治疗里程碑式疗效的时间较一代TKI更短。

总之，为帮助患者获得更长的生存和更好的生活质量，临床上需要结合患者年龄、高危因素、是否有靶器官合并症、生育意愿和经济条件等多方面综合考虑进行药物选择。对不愿长期服药的年轻人，尤其是有生育需求的青年女性，可优选二代TKI，因其疗效更强、起效更快，能够更早达成停药。对合并较多共病的老年人，选择一代TKI的可能性则更大。在药物的选择上，医患需综合多方因素考量后共同商定，争取获得最佳疗效。

安全与疗效相辅相成，

精细用药科学管理卓有成效

Q3、在您的临床实践中氟马替尼的不良反应发生率如何，如何对不良反应进行管理？

朱焕玲教授：CML的TKI靶向治疗是一个长期过程，因此用药安全问题绝不容忽视。一代TKI伊马替尼的主要不良反应有眼睑水肿、皮疹和腹泻，总体严重不良反应发生率较低。

根据FESTnd III期研究，与氟马替尼用药相关的不良事件（AEs）主要为1级或2级。氟马替尼相较一代药物伊马替尼，水肿、四肢疼痛、皮疹、中性粒细胞减少、贫血和低磷血症的发生率显著降低，相较其他二代TKI，心包积液和胸腔积液更加少见，虽然腹泻发生率相对较高，但总体较轻，49%的腹泻发作持续时间小于1天，62%的腹泻发作持续时间小于2天。

血液学毒性是CML相关TKI类药物无法避免的问题，尤其是三线以上患者的转换治疗，因经历多线治疗后患者的骨髓储备功能相对更差，血液学毒性表现会更为突出。对无法耐受前线TKI治疗的患者，换用氟马替尼需经过医生的精细调节，建议用药剂量从200 mg开始，观察半个月至1个月，如耐受良好，再逐渐将剂量增至400 mg和600mg，同时给予密切监测和强有力的支持治疗。对不良反应的处理要求医生和患者之间具有良好的沟通互动，在患者的反馈、医生的调整和指导下，相信最终会在药物疗效与安全性之间寻到最佳平衡。

药物转换切勿犹豫，当机立断获益更多

Q4、您如何评价临床实践中氟马替尼转换治疗？该如何把握转换时机？

朱焕玲教授：首先，治疗失败的患者应尽早更换治疗。2021年NCCN关于CML的指南建议一线治疗失败的CML患者应尽早更换TKI药物。真实世界回顾性研究也提示，一线治疗失败的CML患者，早期更换2代TKI药物有显著临床获益。

其次，TKI不耐受患者应及时更换其他TKI。血液学不良反应不耐受可能在多种TKI中都可能出现，但非血液学不良反应情况则不同TKI有所不同，基本无交叉反应，例如一代TKI导致较严重的皮疹时，更换为二代TKI可能就会明显改善。而二代TKI中，氟马替尼的安全性具有明显优势，在3/4级血液学不良事件及影响生活质量的不良事件中，除腹泻外，氟马替尼均优于其他TKI药物。

第三，对追求远期DMR及无治疗缓解（TFR）的患者，建议及早更换TKI。尽管对早期治疗反应不佳的患者及时更换TKI已有共识，但对更换TKI的标准时机尚存在争议。早期更换具有一定优越性，尤其对要达到TFR的患者来说，及早更换TKI的最终疗效更好。在临床实践中发现，一线伊马替尼转换氟马替尼治疗的患者，不论是因疗效不佳、无法耐受，还是追求TFR而转换用药，MMR/DMR率均显著提高；尤其是换药前BCR-ABL＜10%的患者，换药后累积MMR可达96%。对其他二代TKI转换氟马替尼治疗的患者，不论转换用药原因，MMR率可提高至67%，患者均有明显临床获益。但对4线和5线治疗，更换氟马替尼的获益则不明显。因此，我们认为对接受伊马替尼疗效不佳的患者，应尽早更换2代药物，从而避免反复疗效不佳而导致治疗失败。

责任编辑：肿瘤资讯-QY
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe