2022 ESMO大会迸发出许多属于中国学者的“研究好声音”。
其中，【小型口头报告：研究型免疫治疗专场】上，来自浙江大学医学院附属第一医院的方维佳教授公布了一项创新型研究：首次将EpCAM靶向 CAR-T 细胞疗法应用于人体试验。
让我们一起来看看方教授团队的解读。
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委 中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
Journal of Clinical Oncology 中文版编委
Annals of Oncology 中文版编委
点击视频查看【中国之声采访】
诞生于血液肿瘤，CAR-T治疗实体瘤困境重重
肿瘤浸润的淋巴细胞在内的多种细胞疗法不断涌现，而诞生于血液肿瘤科研领域的CAR-T可谓是细胞疗法最具代表性的产品之一。
然而，与血液疾病相比，实体瘤的CAR-T治疗有其特殊性。
首先，选取一个合适的肿瘤特异性靶点至关重要。与嵌合抗原受体结合的靶点需要满足以下两点：①在肿瘤细胞膜表面高表达/普遍表达；②在体细胞膜表面不表达/低表达。
由于CAR-T疗法中可以选择的肿瘤相关靶点不多，故这对本团队来说是个非常大的挑战。
不仅如此，即使确定了适宜的靶点，在基础试验条件中制备出理想的CAR-T细胞也是困难重重。因此，本团队经过仔细地筛选、谨慎地细胞制备，在临床前研究中不懈探索，才得以将本次试验数据在ESMO大会上汇报。
据研究者所知，上皮细胞黏附分子（EpCAM）是当前全球首个进入靶向CAR-T细胞疗法相关临床研究的靶点，其在消化道肿瘤等多种肿瘤细胞上呈现高表达，而在正常人体细胞为低表达。
图1.研究背景
从今年在ESMO大会的报告结果可以看到，本团队已初步证实靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法(IMC001)的有效性和可控的安全性。希望通过这次分享，能从诸位国际同行身上汲取建议和经验，也非常期待日后能够在该领域获得更好的思路，进行更好的学术分享。
守住“生存王道”，聚焦安全问题
有效性是本团队非常关注的一个方面。此次研究入组的病例较少，为8例。
图2.疗效分析
总体来看，疾病控制率（DCR）达到75%。患者入组条件是已无标准治疗、或是既往治疗疗效差、无法耐受。
1例患者出现了部分缓解（PR）。在肿瘤治疗效果方面，肿瘤退缩是值得关注的，而临床医生更加看重的是在维持病情稳定的前提下，尽可能延长患者生存期，即PFS（无疾病进展期）和OS（总生存期）。
毕竟，生存是王道，生存是硬道理。
一般来说，在晚期胃肠肿瘤患者中，不管是哪种治疗方法，如果可以稳定使用半年以上，都值得庆幸。在本试验中，8例患者中1例肿瘤退缩超过30%的疾病稳定状态达32周（超过半年），加之，总体疾病控制率达到75%。
由此，可以认为，此次靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法(IMC001)在1期临床试验获得了疗效方面的初步成功。
1期临床试验的主要研究终点往往包括安全性和耐受性。在疗效取得初步成功的同时，研究者更加注重安全性的问题。
图3.安全性汇总
在细胞治疗的不良反应中，最为关注的是细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热、氧饱和度下降等，处理涉及高流量吸氧。
在本研究中，患者的CRS症状主要表现为发热，1例患者接受高流量吸氧1周左右，其余患者持续均为2-3天。目前针对CRS的研究还未得出精确的结果，但CRS并非洪水猛兽，如果得以控制，安全性会是可控的。
再者，患者出现了3级及以上血液学不良反应，如淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少等，考虑与清淋治疗有关。但与细胞疗法相关的其他不良事件仅为1-2级恶心、呕吐、乏力或瘙痒，并迅速恢复。
1例患者出现了免疫性肝炎合并CRS，经激素处理、护肝措施等治疗后两周内好转。1例患者因疾病进展而导致死亡，与细胞治疗无关。未发现剂量限制性毒性（DLT）。
其次，本团队（浙江大学医学院附属第一医院与上海长海医院）对于病人的全程管理有着丰富的经验。
由于CAR-T细胞治疗在实体瘤的应用与在血液肿瘤的应用有很大的不同，在临床试验中本团队遇到了前所未有的困难，幸而在血液科同行及其他成员的专业支持下，许多不良事件（AEs）得以及时控制，不良事件分析和鉴别得以顺利进行。
我依然坚持的观点是，随着临床研究的深入开展，尽管研究者面临的困难将愈来愈多，但本产品惠及的患者人群也必将越来越广泛。
激活免疫系统，用好液体活检，不惧“纸老虎”
细胞治疗的实体瘤临床研究注册最早可追溯到2019年3月份，彼时全国第一个实体瘤药品审评中心（CDE）注册的临床试验在秦叔逵教授带领下顺利启动，是一个具有历史意义的时间点。
如今3年过去，累计接收各种细胞治疗产品回输的病人近60例；回输次数近80人次，其中部分病人为两次回输。在此过程中，我深切地体会到细胞治疗实体瘤事业的任重道远。
晚期实体瘤患者经常会面临无法接受手术或局部治疗的局面，亟需药物激活其免疫系统。目前可选择的药物有细胞毒药物和靶向药物。细胞毒药物的不良反应大且多，很容易产生耐药；靶向药物固然在安全性和耐药问题上有所解决，但仍面临肿瘤细胞脱靶、旁路激活等问题。
作为肿瘤学界研究热点的PD-1、PD-L1、CTL-4等免疫检查点，同样只是在一个非常狭窄的免疫激活通道上发挥作用。而若将各种各样的细胞治疗与多样的靶点联合，或许可克服上述问题，发挥更多优势。
在此和大家透露一下，本团队的这项研究有两个“彩蛋”。
第一，第1阶段的剂量递增试验完成后，第2阶段会联合射频或微波消融技术。事实上，多年以来，实体瘤的整个药物发展历程不乏对血液肿瘤治疗的借鉴，从一般的抗肿瘤药物到广为关注的细胞治疗，都遵循了这个理念。在第1阶段的试验中，为了靶向相对散在、负荷较低、但需要CAR-T细胞逐个击破的靶点，本试验设计的剂量不高，旨在增加病人的耐受性。
图4.试验设计
而第2阶段会加用的射频治疗借鉴于：肝脏的病灶在射频治疗后会释放更多新抗原，使得循环肿瘤细胞（CTC）在外周血的释放量增加。这样一来，回输的CAR-T细胞进入人体后更易接触到CTC，从而在外周血激活免疫系统，借助淋巴细胞杀灭肿瘤细胞，从而更好地发挥抗肿瘤作用。
第二，近年来，液体活检作为又一大热点进入肿瘤领域，其相关研究在许多国际会议及顶尖期刊上如火如荼地进行着，但谈及液体活检的临床应用时，无一人曾下定论。
尽管如此，本团队在循环外周血的液体活检方面仍具有独特的技术优势，可较好地检测生物标志物（Biomaker），从而鉴别出接受CAR-T细胞治疗后CTC在循环检测线以下的患者。
图5.CTC计数
随着靶向EpCAM的CAR-T细胞疗法(IMC001)临床研究的深入，研究者联合了诱发CTC释放的局部治疗技术，利用团队在循环肿瘤细胞活检方面的巨大优势，不仅能在疗效、分子标记物方面做出更多成果，而且能够使得细胞治疗的设计理念更趋精准、更符合病人的实际情况。
我相信，以EpCAM这个靶点为核心、以这个细胞治疗产品为核心，本团队在经历了初期的探索后，定能克服现有困难，呈现给肿瘤医生和病人更好的结果。
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