欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）如期而至，于2022年9月9日-13日在法国巴黎以线上线下结合形式盛大召开，肺癌领域有多项重磅研究亮相今年ESMO大会。KRASG12C发生率在中国NSCLC中约3%[1]，但中国肺癌患者基数巨大，该类患者的治疗方案选择备受关注。随着sotorasib的FDA获批上市，Adagrasib“突破性疗法”的认定，KRASG12C突变NSCLC迈入了靶向治疗时代。在KRASG12C靶向药物报道的临床研究中，安全性数据备受关注，本次会议Adagrasib报道了KRYSTAL-1研究的附加不良事件模式及管理（1133P，2022 ESMO）[2]，详细阐述了附加安全性分析、TRAEs的缓解时间、TRAEs的管理，为日后Adagraib的临床实践提供了详实的参考依据。
本期特邀解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授深入解读该报道，点评KRASG12C突变NSCLC靶向治疗领域进展，展望探索方向与前景。
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部 主任医师、教授，博士生导师
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中央军委保健专家
Adagrasib是一种KRASG12C选择性抑制剂，具有良好的特性，包括较长的半衰期（23h）、剂量依赖性PK和中枢神经系统渗透性[3]。Adagrasib在Ⅰ/Ⅰb期研究中证实了良好的客观缓解和耐受性。
KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究（图1）纳入不可切除或转移性疾病、既往使用PD-1/L1抑制剂和/或化疗、KRASG12C突变的NSCLC患者，允许经治、稳定的CNS转移入组。入组患者每3周为一周期，空腹服用Adagrasib 600 mg BID。主要终点为BCIR评估的ORR（RECIST1.1），次要终点为DOR、PFS、OS、安全性。本次报道的内容包括附加安全性分析、TRAEs的缓解时间和TRAEs的管理。
图1. KRYSTAL-1研究设计
基线特征（图2）：本次数据截至2021年10月15日，中位随访12.9个月，中位治疗时间为5.7个月（范围0-19.6）。116例入组患者中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1 分分别占比16%和84%；中位经治线数为2线，接受3线及以上患者达22%；98%的患者前序接受过免疫治疗和含铂化疗。
图2. KRYSTAL-1研究人口统计学和基线特征
既往报告入组队列A（以注册性为目的的Ⅱ期队列）的疗效和安全性。该部分数据[4]在2022ASCO Oral Abstract Session中公布（摘要号：9002），全文同步在线发表于《新英格兰医学杂志》[5]。该报告中Adagrasib疗效令人鼓舞，BICR评估的ORR为43% (48/112)，其中17例患者由于过早接受基线后扫描(n=3)或在第一次计划评估前退出研究(n=14)而无法评估，对于可评估的患者(治疗中和接受第6周扫描)，ORR达51%(48/95)。疾病控制率(DCR)为80% (89/112)（图3）。患者缓解程度较深，75%应答者实现了>50%的肿瘤缩小（图4）。
图3. Adagrasib在既往经治KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效：BICR评估的肿瘤缓解情况
图4. Adagrasib在既往经治KRASG12C突变NSCLC患者中：自基线的最佳肿瘤变化
并且，在对其中33例经治且稳定CNS转移的患者的亚组分析中，IC ORR为33%（RANO标准评估），中位IC DOR达11.2个月。42例基线有CNS转移的患者中位IC PFS为5.4个月；13例具有靶病灶的患者中，IC ORR高达54%（图5）。
图5. Adagrasib在既往经治KRASG12C突变NSCLC患者中：经治、稳定CNS转移患者的颅内缓解
在2022ASCO也报道了来自KRYSTAL-1研究中Ⅰb期活动性、未经治疗CNS转移队列研究成果（2022 ASCO LBA 9009）[6]。该队列共入组25例KRASG12C 突变且基线时具有活动性、未经治疗CNS转移NSCLC患者。颅内客观缓解率达32%，颅内疾病控制率达84%（图6）。
图6. Adagrasib在活动性、未经治疗CNS转移患者中的疗效：BICR评估的颅内缓解
本次报告评估队列A的附加报告的安全性分析[2]，在116例接受Adagrasib治疗的患者中，任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为97%，3-4级TRAEs发生率为43%，5级TRAEs 2例（2%），致治疗中止TRAEs 8例（7%）。最常见的TRAEs为腹泻（63%）、恶心（62%）、呕吐（47%）、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高（28%/25%）、血肌酐升高（26%）（图7）。
图7. 治疗相关不良事件
安全性分析结果显示因TRAEs导致剂量调整的患者比例为52%，剂量中断的患者比例为61%；最常见原因为胃肠道相关AE（恶心、呕吐、腹泻）、肝功能相关AE（ALT/AST）和疲劳。疗效并未受到剂量中断或减少而影响。TRAEs导致8例患者（7%）发生停药（图8）。ALT和AST升高相关TRAES导致剂量减少/剂量中断的患者比例分别为14%和11%。[2]
图8. TRAEs导致剂量减少或中断
总体上，超过92%的TRAEs发生在最初三个周期（图9）。其中GI相关TRAEs的中位发生时间为3天，ALT和AST升高相关TRAEs中位发生时间为22天。因GI相关TRAEs的中位缓解时间为14天，ALT和AST升高相关TRAEs中位缓解时间为12天（图10）。GI相关TRAEs总体可耐受，通过剂量减少/剂量中断和辅助支持治疗（包括预知的预防性治疗或按需给药），48%患者同步给予抗腹泻治疗药物，87%患者同步给予止吐药/止恶心药物。[2]
图9. 按周期数TRAEs发生率
图10. TRAEs 发生时间和缓解时间
总体来说，Adagrasib以胶囊形式空腹给药在KRASG12C突变晚期/转移性经治NSCLC患者中不良反应可控。大多TRAEs表现为低级别、发生在治疗早期、快速缓解，导致的停药率较低（7%）。最常见TRAEs（胃肠道功能、肝功能）经剂量减少、剂量中断和支持药物治疗后可耐受。Adagrasib片剂，以随餐和空腹两种给药模式，已证实可改善耐受性，尤其是GI相关的TRAEs，目前研究正在评估中。[2]
1. Adagraib获批在即，正成为KRASG12C的二线治疗新选择
在国内的临床实践中，KRASG12C突变的晚期NSCLC患者的治疗，仍主要采用驱动基因阴性的标准治疗，一线为免疫±化疗，二线患者以单药化疗为主，有效率和生存期均不理想，这部分患者亟待新的临床治疗选择。在靶向治疗方向，sotorasib和Adagrasib齐头并进，给KRASG12C NSCLC带来了新的突破和希望。Sotorasib已被FDA批准用于经治的KRASG12C NSCLC患者。一直被给予厚望的Adagrasib在去年也递交了FDA新药上市申请，最快将于今年年底获批。该申请是基于Adagrasib的KRSTRY-1关键II期研究结果，两项重磅研究也在今年ASCO中公布。从截至2021年10月15日，入组的116位患者基线数据来看，患者总体基线情况较差，绝大多数患者为PS 1分，几乎所有患者前序均接受了免疫和含铂化疗，14例患者(12.1%)接受过至少4种全身方案治疗[5]。即便如此，Adagrasib后线治疗仍实现了大幅超越既往标准二线化疗的有效率，ORR高达43%（95例可评估患者的ORR达51%），且缓解持久，中位DoR达8.5个月；1.4个月的中位TTR展现了药物的快速起效能力。此外约80%的患者能够从Adagrasib后线治疗中获得有效的疾病控制。Adagrasib后线治疗中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月[5]。
脑转移作为肺癌最常见的转移部位之一，27%-42%的KRASG12C突变NSCLC患者在诊断时就检测到脑转移[7-8]，且这部分患者与不良预后相关，伴活动性且未治疗脑转移的KRAS突变患者中位生存仅5个月[9]，患者等同于进入生命倒计时。在出现脑转移的患者上，以往传统的治疗除了外科手术治疗，全脑（WBRT）或立体定向放疗（SRT）以外，内科治疗的方式有限，化疗药物因为难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性，虽然效果存疑，但仍是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。所以KRASG12C突变NSCLC伴CNS转移仍是一个摆在临床医生面前的巨大难题。
在2022ASCO的报道中，来自Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）Ⅰb期活动性、未经治疗CNS转移队列研究成果[6]首次公布，颅内客观缓解率达32%，颅内疾病控制率达84%的卓越颅内疗效引发全球学者共同关注。并在对其中33例经治且稳定CNS转移的患者的回顾性分析中，IC ORR为33%（RANO标准评估），中位IC DOR达11.2个月。13例具有靶病灶的患者中，IC ORR高达54%，可以说这是目前为止KRASG12C抑制剂中最好的CNS疗效。这些数据再一次证明了Adagrasib对脑转移患者显示出令人鼓舞的和持久的CNS特异活性，尤其是针对伴活动性、未经治的脑转移患者来说，这无疑是一个历史性的突破！
在今年的ESMO大会上，Sotorasib与多西他赛头对头的CodeBreaK 200 III期研究结果公布，在354例（171例vs 174例）患者中，BICR评估的PFS显著改善, 分别为5.6个月和4.5个月（P=0.002）；OS无显著差异，为10.6个月和11.3个月[10]。我们开心的看到临床研究取得阳性结果的同时，又不满足于仅仅延长1个月的PFS和无差异的OS在临床的应用价值。未来在KRAS靶向治疗的探索方面，仍待更多证据的支持。此外，近期更新的I/II期汇总分析中显示在128例(数据截至2022年1月15日)接受Adagrasib 600 mg BID的可评估的KRASG12C经治患者中，PFS为6.9个月，OS达到14.1个月[11]。尤其Adagrasib在经治和未经治脑转移患者中的优异疗效[4, 6]，也给了我们更多信心和期待。Adagrasib头对头多西他赛的III期研究KRYSTAL-12 研究（NCT04685135）正在开展，未来也能给我们更多有力的证据。
2. Adagrasib安全性分析提示：多数TRAE发生级别低，整体安全性可控可管理
既往的KRAS靶向药安全性报道显示，Adagrasib在KRYSTAL-1研究中报道的116例接受治疗的患者中，任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为97%，3-4级TRAEs发生率为43%[4]。同为单臂研究的codebreak 100在今年AACR会议的安全性数据报道为，3/4级TRAEs发生率为21%[12]。Sotorasib的III期CodeBreaK 200研究的药物安全性方面[10]，sotorasib组任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为98.2%，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为33.1%，严重TRAE发生率为10.7%。在常见的TRAE中，ALT升高与AST升高≥3级事件的发生率在Adagrasib（KRYSTAL-1）和sotorasib（CodeBreaK100）的实验报道分别为4%和3%[5]，6.3%和5.6%[13]。Sotorasib与Adagrasib的整体AE发生率相当，但两个药物的AE谱略有不同，Adagrasib胃肠道AE较高，而sotorasib三级以上的肝毒性较高。
既往我们对于KRAS这类抑制剂的AE有过担忧，本次ESMO报道的KRYSTAL-1研究的不良事件模式及管理详细报道了关于AE的发生特点以及管理建议[2]。本次安全性分析显示因TRAEs导致剂量调整的患者比例为52%，剂量中断的患者比例为61%，由于TRAE导致的停药比例为7%，与其他KRAS抑制剂既往报道的停药率是相近的[12]，最常见原因为胃肠道相关AE（恶心、呕吐、腹泻）、肝功能相关AE（ALT/AST升高）和疲劳。同时，我们看到超过92%的TRAEs发生在最初三个周期，疗效并未受到剂量中断或减少而影响。ALT和AST升高相关TRAES导致剂量减少/剂量中断的患者比例分别为14%和11%。详细分析缓解时间不难发现因GI相关TRAEs的中位缓解时间为14天，ALT和AST升高相关TRAEs中位缓解时间为12天，可以说是早期出现不良时间后在较短的时间内即可逐步恢复用药。这一现象也与较低的TRAEs导致停药的发生率（7%）相呼应。GI相关TRAEs总体可耐受，通过剂量减少/剂量中断和辅助支持治疗可以得到缓解。此外，Adagrasib片剂，以随餐和空腹两种给药模式，已证实可改善耐受性。随着Adagrasib相关临床研究在中国的开展，中国医生将有更多的临床用药和AE管理经验。
3. 基于优异的疗效和可控的安全性，Adagrasib一线联合治疗稳步推进
前移探索是抗肿瘤新药研发的必由之路。2022年WCLC会议首次报道了Sotorasib与帕博利珠单抗或阿替利珠单抗诱导和联合使用的数据。结果表明，在所有队列包括低剂量组中，均观察到联合治疗较好且持久的响应，在17名应答者中，中位持续缓解时间为17.9个月（95% Cl: 5.6, NE）。在大多数IO经治的患者中，Sotorasib联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗比单药治疗的3-4级TRAEs发生率更高[14]。由于3级以上的肝毒性较大，Sotorasib与IO的联合未能继续，低剂量导入正在探索，对安全性的担忧使得联合之路充满荆棘。
基于后线治疗的优异数据，Adagrasib（400mg BID）联合免疫治疗也在一线进行了探索。在2021年披露的KRYSTAL-1的1b期研究数据中发现安全性可耐受，确认的部分缓解cPR为4/7(57.1%)。基于这一结果和后线的良好疗效，Adagrasib单药或联合帕博利珠单抗一线治疗携带有 KRASG12C突变的晚期NSCLC的II期临床试验KRYSTAL-7已经启动。在今年8月Mirati公司公布了KRYSTAL-7研究的初步数据[11]，在PD-L1 TPS ≥50%的患者中，ORR为77%(7/9)； 在PD-L1 TPS为1–49%的患者中，ORR为50%(4/8)，基于已披露数据的优秀疗效和可控的安全性，我们对于Adagraisb在400mg BID剂量下与免疫来联合的一线治疗充满期待。
此外，为进一步提升疗效，解决耐药问题，联合SHP2抑制剂TNO-155的KRYSTAL-2研究、联合泛KRAS抑制剂BI1701963的KRYSTAL-14研究均在齐头并进。KRASG12C突变NSCLC靶向治疗领域近些年来发展十分迅速。基于中国患者迫切、庞大的治疗需求，期待这些研究能够早日开花结果，为中国患者带来更多的获益！
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2. Jun Zhang, et al. 2022 ESMO, 1133P.
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