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【医诺学院】曲美替尼为SND1-BRAF融合NSCLC患者带来快速持久获益，且安全性良好

2022年09月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BRAF融合NSCLC患者的发生率较低，预后较差，仍需探索更多更有效的治疗方式以进一步延长此类患者的长期生存。近日，在《Frontiers in oncology》杂志上（IF=5.738）发表了一篇曲美替尼成功治疗SND1-BRAF融合NSCLC患者的病例报道^[1]，为BRAF融合患者的治疗提供临床依据。肿瘤资讯特邀该篇文献的第一作者喻杨教授和通讯作者黄媚娟教授对该病例进行介绍与解读。

病例简介

60岁男性，2017年2月初次就诊，确诊为肺腺癌 (cT4N3M1a IVA期)，PD-L1 TPS评分30%。肺穿刺标本二代测序（NGS）检测显示：SND1-BRAF (S10:B9)融合（丰度3.8%），EGFR、ALK、ROS1等驱动基因均为阴性。患者一线接受四周期培美曲塞/顺铂联合贝伐珠单抗治疗，后续使用培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗。最佳疗效PR，不良反应为牙龈出血（CTCAE 1级）以及白细胞和中性粒细胞减少（CTCAE 2级）。直至2020年3月复查胸腹部CT提示疾病进展。二线使用帕博丽珠单抗（200mg,Q3W)单药治疗，定期影像学复查，多个病灶缓慢长大，疗效评价为SD。后续患者在免疫治疗基础上尝试多种联合治疗模式，包括帕博丽珠单抗（200mg,Q3W)联合多西他赛(110mg，Q3W)，以及帕博丽珠单抗（200mg,Q3w)联合安罗替尼(10mg，D1-14，Q3W)，多个病灶仍呈现缓慢长大趋势，在免疫/免疫联合治疗期间最佳疗效SD（图1-2）。直至2021年7月复查胸腹部CT提示疾病进展。
患者于2021年8月再行右肺穿刺活检，并进行全基因组测序（WES），发现SND1-BRAF (S10:B9)融合基因以及BRAF-RNF150(B8:R2)融合基因。PD-L1检测提示 TPS为10%。于2021年9月开始接受MEK抑制剂曲美替尼（2mg QD）治疗。曲美替尼治疗1周后，患者的咳嗽症状明显缓解，曲美替尼3周后患者开始出现头面部散在痤疮伴瘙痒(CTCAE 1级）。在接受曲美替尼治疗的第2、4个月复查，疗效评估达PR。2021-12-30影像学评估，肿瘤较基线缩小57%，截止文章投稿时患者仍在接受曲美替尼治疗中。

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图1.患者不同时间CT变化情况

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图2.患者治疗时间线

病例提供专家

喻杨教授

主治医师，肿瘤学硕士

毕业于四川大学华西临床医学院，毕业后在华西医院肿瘤中心工作至今
擅长肺癌、食管癌及纵隔肿瘤等疾病的肿瘤内科治疗
四川省生物信息学会智慧胸部肿瘤分会第一届委员会委员兼秘书
国内外期刊发表文章数篇

喻杨教授：该患者是一例晚期NSCLC患者，除BRAF融合外，无其他阳性驱动基因表达。BRAF融合的发生率在NSCLC中约为0.2%^[2]，尽管发生率较低，但罕见更应被看见，我国每年新发肺癌患者人数高达80万，BRAF融合患者的诊疗仍值得关注。BRAF基因融合的致瘤机制是活化的BRAF基因融合导致N端CR1自动抑制区域断裂，无法有效抑制BRAF活化，导致BRAF基因形成二聚体而结构性持续活化，这种功能类似于II类突变^[3]。此例患者同时存在SND1-BRAF以及BRAF-RNF150两种BRAF融合基因，BRAF-RNF150融合基因暂无相关文献的报道，而SND1-BRAF融合基因则在胰腺癌、前列腺癌中有文献报道。一篇临床前研究显示曲美替尼能够显著抑制SND1-BRAF融合的胰腺癌细胞的生长^[4]，同时文献汇总显示抗MAPK通路靶向治疗对于实体瘤中的各种BRAF融合有不同疗效（表1），因此，在与患者充分知情沟通后，我们尝试使用曲美替尼单药进行治疗。幸运的是，即使患者经历过化疗、免疫治疗、免疫联合治疗等多线治疗后，使用曲美替尼一周咳嗽症状就明显缓解，2个月后复查达PR，肿瘤缩小非常显著，截止文章投稿时患者还在使用曲美替尼，仅用药初期出现1级的头面部散在痤疮伴瘙痒，经对症处理后好转，整体安全性较好。本病例也是首个发表的使用曲美替尼治疗原发SND1-BRAF融合NSCLC的成功案例，为BRAF融合患者的治疗提供了可参考的临床理论依据。

表1.BRAF融合实体瘤接受抗MAPK通路靶向治疗文献综述

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病例点评专家

黄媚娟教授

肿瘤学教授，博士，博导

华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
作为第一及通讯作者发表SCI论文近40篇包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇。
曾于美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作

黄媚娟教授：BRAF突变NSCLC有着广泛而丰富的变异类型，除了I类（V600）、II类、III类BRAF突变外，还存在BRAF融合、缺失、扩增突变等多种类型的变异形式。目前，针对肺癌BRAF V600突变，达拉非尼+曲美替尼（Dab+Tram）已获批适应症并获得国内外指南一致优先推荐，然而BRAF V600突变仅占BRAF突变的30%-50%，仍有大约一半的BRAF非V600突变NSCLC患者是靶向治疗的“边缘人群”，还需要更多的探索。一些散发的病例报道提示部分BRAF非V600突变NSCLC患者能从BRAF/MEK抑制剂中获益，例如II类突变BRAF G469A（表2）。BRAF融合的致瘤机制在功能上类似于II类突变，对于BRAF融合突变的NSCLC，目前仍缺乏有效治疗方式，大部分患者只能选择传统的化疗等治疗方案，客观缓解率较低，毒副作用较大，仍需探索更多更有效的治疗方式以进一步延长患者的长期生存。曲美替尼作为高效的MEK1/2激酶的抑制剂，能够有效抑制MAPK信号通路的持续激活。既往仅有一篇肺癌的case报道显示一例LIMD1-BRAF融合NSCLC患者从曲美替尼治疗中获益，PFS达7.4个月^[5]。本篇case报道提示SND1-BRAF合并BRAF-RNF150融合的NSCLC患者同样能够从曲美替尼治疗中获益，起效迅速且安全性好，这提示我们对于某些BRAF融合的NSCLC患者，除了传统的化疗，靶向药物或可考虑作为治疗选择之一，但因目前的文献仅为病例报道，还缺乏大样本数据，是否所有的BRAF融合都对曲美替尼有响应还值得更多探索。同时，我们也希望未来能有更多更有效的针对MAPK通路的靶向药物的研发，能够为BRAF非V600突变的NSCLC患者带来更多获益！

表2.接受Dab+Tram有效的BRAF非V600突变NSCLC病例报道汇总

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注：曲美替尼尚未在中国大陆获批BRAF融合NSCLC适应症。本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。本资料目的在于提高疾病领域的相关知识，提高疾病认知的水平、非广告用途。

MCC号TML22092205有效期2023-09-27，资料过期，视同作废。

参考文献

【1】Yu Y, et al. Rapid response to monotherapy with MEK inhibitor trametinib for a lung adenocarcinoma patient harboring primary SDN1-BRAF fusion: A case report and literature review. Front Oncol. 2022 Aug 19;12:945620.
【2】Ross JS, et al. The distribution of BRAF gene fusions in solid tumors and response to targeted therapy. Int J Cancer (2016) 138(4):881–90.
【3】Weinberg F, et al. Identification and characterization of a BRAF fusion oncoprotein with retained autoinhibitory domains. Oncogene (2020) 39(4):814–32.
【4】Chmielecki J, et al. Comprehensive genomic profiling of pancreatic acinar cell carcinomas
identifies recurrent RAF fusions and frequent inactivation of DNA repair genes. Cancer Discovery (2014) 4(12):1398–405.
【5】Wang CY, et al. Lung Adenocarcinoma With Primary LIMD1-BRAF Fusion Treated With MEK Inhibitor: A Case Report. Clin Lung Cancer (2021) 22(6):e878–80.

责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian