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《自然》子刊综述:三阴性乳腺癌的陷阱与进展

2022年09月22日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2022年8月20日,自然杂志子刊《NPJ breast cancer》发表一篇综述,题为《Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress》,文章详细的概括了目前三阴性乳腺癌确证性进展,又将目前无确定结论和有争议的证据言简意赅的陈述出来。正如题目所述,三阴性乳腺癌诊疗充满了不确定性和迷惑性,哪一条道路才是真正通往罗马的大道呢?本文综述了2021年AACR-SABCS三阴性乳腺癌的相关研究报告,阐述了三阴性乳腺癌的历史概况、研究进展及治疗前景,为后续临床试验和临床实践的开展提供了诸多思路。

1.png三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是缺乏雌激素受体(ER)表达、孕激素受体(PR)表达、人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或基因扩增。在新发乳腺癌(BC)中,TNBC占10%~15%,其预后最差。与其他临床亚型的BC一样,TNBC具有生物学异质性,导致临床和流行病学行为多样化,然而不同的是TNBC仍然缺乏肿瘤特异性靶向治疗。目前,由于化疗方案的优化和免疫治疗的出现,改善了早期TNBC的临床结局。但是,未来仍需努力确定可靶向突变的针对性药物治疗,防止免疫逃逸,增加社会经济支持。同时,期待在目前缺乏具体有效靶向治疗的TNBC中能够出现可靶向的患者群体。

一、TNBC的发展概况

20年前,基因表达谱的新分类法表明,BC呈现出几种不同的生物学特征,但是仅部分能够通过ER和HER2相关临床试验重现。因此,在已确定BC固有分型与其他分子亚型具有不同的治疗反应和预后的基础上,未来的分析工作无疑需要进一步阐明这种异质性。

1.1 TNBC的固有分子亚型

BC的不同分子特征肖像,最初是基于基因表达的无监督聚类分析被分类为Luminal型、HER2富集型、基底样型(BL)和nomoral like型BC。Luminal型过表达角蛋白8、角蛋白18和ER相关基因簇,BL过表达角蛋白5、角蛋白17和上皮生长因子受体(EGFR)相关基因,HER2富集型过表达Erb-B2相关基因,每一种分子亚型都可以在临床亚型中找到(图1)。其中,约80%的TNBC为BL型,BL型肿瘤在生物学上与其他乳腺癌亚型聚集的差异很大,使其固有亚型对有意义的亚分类不如其他临床亚型。关于BC异质性更详细的阐述来自通过癌症基因组图谱和METABRIC等跨平台分析DNA、RNA、microRNA和蛋白表达模式的多项研究。

2.png图1 BC的固有分子亚型

此外,TNBC转录组学的探索进一步阐明了不同分子定义的BC临床亚群。Lehmann等基于可能用于靶向治疗的特定基因表达簇,将TNBC定义成7种亚型,包括富含增殖基因的基底样(BL1和BL2)亚型,免疫信号基因过度表达的免疫调节(IM)亚型,腔内雄激素受体基因过度表达(LAR)亚型、以细胞迁移和血管生成相关基因表达为特征的间充质(M)和间充质干细胞样(MSL)亚型,以及一种不稳定的亚型。以上TNBC的子分类来自大量手术样本分析,包括创造肿瘤环境的肿瘤细胞和非肿瘤细胞。同时,对免疫调节和MSL亚型进行更深入的了解发现,其不仅反映了肿瘤细胞的内在特征,还反映了包括免疫细胞和基质细胞在内的外在信号因素,因此研究人员将它们排除在外,从而将Lehman 7种亚型分类进一步缩减为4种TNBC亚型,分别是BL1、BL2、LAR和M亚型。

1.2 TNBC亚型的临床意义

基于 RNA 的检测方法引入临床实践,通过内在生物学和预后对 BC 进行亚型分型,目前已经在ER阳性BC中得到验证,同时最新研究表明其在HER2阳性患者中同样具有潜在价值。然而,在TNBC中,固有亚型分析的临床意义仍不明确。CALGB 40603是一项新辅助治疗临床试验,评估了在标准蒽环类/紫杉醇方案中添加贝伐珠单抗和/或卡铂的长期结局及结局相关的基因组预测因子。然而,研究人员发现分子谱分析添加铂类药物未获得显著的临床获益。尽管,肿瘤出现BL型免疫激活的患者实现了更高的病例完全缓解(pCR),但这种改善并未转化为无事件生存期(EFS)的改善。与此同时,在转移性TNBC中也观察到了类似的结果。在TNT试验中,评估卡铂与多西他赛一线治疗TNBC的临床获益,虽然非BL型患者似乎从紫杉烷类中获益更多,但发生率很低,因此可能不具有临床意义,而且仅gBRCA1/2患者对铂类药物更敏感,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月(多西他赛组为4.4个月)。

1.3 TNBC的肿瘤微环境

Lehman分类的初始定义和后续修改强调了非肿瘤细胞对基因表达谱和TNBC治疗反应及预后的显著贡献。肿瘤细胞与免疫系统之间的动态相互作用,最初被称之为“免疫监视”,这说明了肿瘤微环境的每个组成部分对肿瘤生物学行为和预后的重要性。随着时间的推移,“免疫监视”这一理论已扩展到肿瘤“免疫编辑”模型,该模型分为三个阶段:(1)消除阶段,即先天性和适应性免疫系统识别并破坏肿瘤细胞(真正的“免疫监视”);(2) 平衡阶段,即免疫系统维持对肿瘤细胞的控制,并在免疫激活剂和免疫抑制剂的产生与逃逸之间达到平衡;(3)逃逸阶段,即肿瘤细胞逃避免疫系统的监视,导致肿瘤进展。见图2。BC的免疫激活低于黑色素瘤、膀胱癌或肺癌等其他“热”肿瘤类型(热肿瘤即具有较多免疫细胞浸润的肿瘤)。即使TNBC是BC中免疫激活最多的亚型,但并非所有的患者均能够从免疫治疗中获益,这不仅由免疫基因表达决定,还由肿瘤内和基质肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的水平决定。如何更好的定义免疫激活是目前正在进行的工作,现有方法包括TILs的存在、程序性死亡配体(PD-L1)蛋白的表达、免疫基因标记、单个免疫基因的RNA表达和免疫细胞克隆性(T细胞和B细胞)等。

3.png图2 肿瘤微环境:a. 免疫激活微环境;b.免疫逃逸微环境

TILs在肿瘤微环境中的存在已被证实为早期TNBC化疗预治疗和未治疗患者的良好独立预后因素。TILs的定量水平与较低的复发或死亡风险呈线性关系。在接受辅助化疗的大型TNBC患者队列中,TILs每增加10%,复发风险约降低15%。同时,较高的TILs也可预测新辅助化疗的疾病缓解情况。在3771份样本的新辅助治疗大型汇总分析中,TNBC亚组中TILs高水平(肿瘤内基质组织中免疫细胞>60%)患者的病理学完全缓解(pCR)率为50%,而TIL低水平患者的pCR为31%。除了已知具有临床获益的免疫治疗预测性生物标志物,如PD-L1表达、DNA错配修复(MMR)改变等,新的生物标志物如高肿瘤突变负荷(TMB)、频繁地基因组改变(TP53突变、17p缺失)也可能与预测TNBC预后相关。

另外,新报告的数据表明,TILs数量和免疫表型不足以定义肿瘤免疫激活,肿瘤和免疫细胞之间的空间关系同样重要。最近一项研究将4种不同的免疫-肿瘤微环境(TME)亚型进行了分类,包括“炎症”亚型,特征为CD8+T细胞同时分布在上皮和基质肿瘤区室中,并伴有免疫基因高表达;以及免疫激活最少的“免疫沙漠”亚型,特征为CD8+T细胞很少且只在边缘等。在新辅助化疗联合阿替利珠单抗或安慰剂的3期 NeoTRIPaPDL1 试验中,细胞特征(如 PD-L1 表达)以及上皮细胞和肿瘤微环境中细胞在空间上的相互作用似乎可预测阿替利珠单抗的获益。

二、TNBC的治疗前景

TNBC的侵袭性生物学和临床行为特征导致TNBC较其他BC亚型会复发的更早和更频繁。众所周知,与非TNBC相比,TNBC诊断后5年内早期远处复发风险高达近3倍,而5年后晚期复发风险低于3%。TNBC最常见的转移部位是肺、淋巴结和脑,早期和晚期受累发生率分别是10%和40%左右。

2.1 早期TNBC的研究进展

即使在免疫治疗出现前和卡培他滨时代,随着整体治疗的改善和化疗方案的优化,TNBC的复发风险也随之降低。据不列颠哥伦比亚省的记录,1986-1992年和2004-2008年间TNBC的复发风险降低了25% ~ 40%。化疗的发展改善了所有BC患者的临床结局,尤其是改善了TNBC的结局。其中,化疗的进展包括序贯紫杉烷和引入剂量密集方案,而对于TNBC降阶梯治疗是否去除蒽环类药物以减少毒副作用的方案仍存在争议。

2.1.1 化疗的时机和方案调整

TNBC最重要的进展之一是使用新辅助化疗,这增加了BC保乳手术和腋窝降级处理的患者比例(图3)。在GALGB 40603试验中,新辅助治疗前淋巴结阳性的TNBC患者,通过新辅助化疗有67%的患者实现了病理性淋巴结转阴,可有效避免腋窝淋巴结清扫。新辅助化疗的获益不仅仅在于手术,还在于可根据新辅助化疗后pCR的疗效评估制定后续方案。

4.png图3 目前 TNBC 的多学科治疗,包括新辅助化疗联合免疫治疗、手术和放疗及正在进行的免疫治疗的辅助治疗

TNBC中,pCR与EFS增加显著相关(图4)。在以化疗为基础的新辅助治疗后有残留病灶(RD)的患者中具有不可接受的高复发率,即使在最新的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗试验中也是如此。CREAT-X试验通过增加4 ~ 6个周期的卡培他滨辅助化疗,使TNBC亚组的DFS和总生存期(OS)分别取得了14%和8%的绝对获益,而在SYSUCC-001试验中观察到低剂量卡培他滨辅助治疗TNBC具有相似的结果。但值得注意的是,两项试验均纳入了具有二氢嘧啶脱氢酶(DPD)基因型和表型不同于非亚洲人群的亚洲患者。

5.png图4 TNBC中pCR与RD和EFS的关系

2.1.2 PARP抑制剂

一项早期TNBC靶向治疗相关的研究在伴有gBRCA1/2的患者中采用PARP抑制剂奥拉帕利治疗。OlympiA试验表明,在完成标准化疗的高危HER2阴性和gBRCA1/2的BC患者中,奥拉帕利与安慰剂相比,3年无侵袭性疾病生存期(iDFS)有9%的差异。该研究中超过80%的患者为TNBC。同时,PARP抑制剂(talazoparib)也作为新辅助治疗在gBRCA1/2突变的初诊TNBC人群中进行了探索,结果显示单药治疗可达到45%的pCR率,与综合化疗的预期结果相似。在小型Ⅱ期GeparOla试验的TNBC亚组中,紫杉醇+奥拉帕利相较于紫杉醇+卡铂在gBRCA1/2突变的BC患者中取得了相似的pCR率和更低的毒副反应发生率。然而,在标准化疗中添加PARP抑制剂并未见额外的疗效,例如BrighTNess试验中veliparib联合蒽环类/紫杉烷/铂类化疗并未改善pCR或EFS。

2.1.3 免疫检查点抑制剂(ICI)

早期TNBC最新进展是在标准新辅助化疗中添加ICI取得了pCR和EFS获益。与转移性疾病不同,ICI联合化疗不仅局限于PD-L1阳性的早期TNBC。KEYNOTE-522是一项改变临床实践的大型Ⅲ期试验,其不同寻常之处在于对pCR和EFS终点均有把握度。研究入组了高复发风险的早期TNBC患者,大多数为PD-L1阳性,分别接受4种标准化疗药物联合或不联合帕博利珠单抗新辅助治疗,术后继续使用ICI辅助治疗。研究达到了双重主要终点,pCR和3年EFS的绝对获益约为7%,但代价是3级免疫相关毒性的百分比更高(15% vs 2%)。与上述研究一致,IMpassion 031试验表明在白蛋白紫杉醇中添加阿替利珠单抗,随后给予蒽环类和环磷酰胺(AC)可提高pCR。在这项试验中,PD-L1阳性的患者无论是单独化疗组还是化疗+ICI组的pCR率均高于PD-L1阴性患者。换句话说,在TNBC中,PD-L1表达是化疗和ICI的预测性生物标志物,化疗药物和ICI给药时间、顺序、持续时间可能会改变治疗结果和治疗反应情况,但最佳组合和研究终点尚不清楚。例如,在GeparNuevo试验中,新辅助化疗前单独使用度伐利尤单抗而没有ICI辅助治疗的方案,似乎取得了与KEYNOTE-522试验相同的获益。

2.2 转移性TNBC的研究进展

与其他临床亚型和早期TNBC不同,很少有治疗方法能够提高转移性TNBC患者的生存率。随着对生物学、分子学、免疫学、微环境和临床特征更深入的了解,目前正开发出新的药物来治疗TNBC患者;有前景的新药也是未来研究的方向(图5)。

6.png图5 转移性 TNBC 的治疗方法(红色:当前方法,蓝色:未来方向)

2.2.1 抗体药物偶联物(ADC)

ADC通过靶向方式实现化疗(和其他有效载荷)给药,以最大限度地减少药物毒性成为未来趋势。目前,相关药物已改变HER2阳性BC的治疗,针对TNBC的ADC药物戈沙妥珠单抗也已获得FDA批准。

戈沙妥珠单抗是一种由抗人滋养层细胞表面抗原2(TROP2)的单克隆抗体组成的ADC,该抗体通过可水解的连接子与有效载荷伊立替康衍生物SN-38进行连接,药物抗体比(DAR)达到7.5。在Ⅲ期ASCENT试验中,与医师选择化疗相比,戈沙妥珠单抗在无脑转移的TNBC患者中改善了PFS(5.6个月 vs 1.7个月)和OS(12.1个月 vs 6.7个月)。

另一种TROP2-ADC,datopotamab deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062a)在小样本经过预处理的TNBC中显示出抗肿瘤活性,包括既往接受过戈沙妥珠单抗的患者,总体缓解率(ORR)为35%。除此之外,对于新病理分类“HER2-low”(HER2 IHC评分为1+或2+、ISH阴性)的预处理患者,这部分患者占TNBC的45%,trastuzumab deruxtecan(T-DXd)的研究也观察到了类似的ORR。最终确证性Ⅲ期DESTINY Breast 04(DB04)试验结果表明,与医师选择方案(TPC)相比,T-DXd在ITT人群中表现出更好的获益,包括HER2低表达的TNBC人群和HR阳性/HER2阴性的BC人群。

另外,大多数TNBC具有LIV1的高表达,LIV1是将上皮细胞转化为运动能力更强的间充质细胞的关键蛋白。ADC 药物ladiratuzumab vedotin(LV) 由抗 LIV1 抗体与抗微管药物单甲基澳瑞他汀 E 连接组成。在一项Ⅰ期试验中,LV治疗在接受过大量预治疗的 TNBC 患者亚组中获得了约30%的ORR。在另一个样本量较小的 TNBC 患者队列中,LV联合帕博利珠单抗作为一线治疗达到了更高的ORR。正在进行的ADC联合治疗的相关试验如下表所示。

表1 正在 TNBC 中进行的抗体药物偶联物试验

6.png

2.2.2 特异性靶向通路

DNA突变在TNBC中很常见,约30%的TNBC患者伴有磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)改变,临床前研究显示TNBC对PI3K抑制剂敏感。目前两项有前景的Ⅱ期临床试验旨在靶向PI3K通路,LOTUS和PAKT两项试验是紫杉醇与AKT 抑制剂ipatasertib 和 capivasertib 联合的试验。试验表明,在总体人群中添加 AKT 抑制剂没有实现获益,但在 PIK3CA/AKT/PTEN 通路改变的TNBC中有抗肿瘤活性。然而,Ⅲ期 IPAtunity130 试验并未证实 ipatasertib 联合紫杉醇作为 PI3KCA/AKT/PTEN 通路改变的 TNBC 一线治疗的获益;capivasertib的类似Ⅲ期试验结果尚未报告。

除DNA突变以外,其他研究还涉及靶向在TNBC的BL亚型中几乎普遍激活的EGFR信号通路。然而,早期TBCRC 001试验未能证明在TNBC患者中在使用卡铂的基础上添加抗EGFR抗体西妥昔单抗能够改善疗效。另一项Ⅱ期试验仅略微改善ORR 10%。在TBCRC 001试验中通过连续肿瘤活检发现,EGFR通路在大多数TNBC患者中被激活,但信号在部分患者中无效,尽管抑制了EGFR通路,但仍有替代通路保持肿瘤增殖信号完整。同时,RAS/RAF/MEK通路激活是另一种常见的致癌驱动因素,在新诊断的TNBC中进行MEK1/2抑制剂(trametinib) 机会窗试验证明了强烈的治疗旁路反应,涉及多种替代酪氨酸激酶信号通路。遗憾的是,到目前为止,在这种高度易变的疾病中,这些探索尚未转化为临床获益。

2.2.3 PARP抑制(PARPi)

约15%~20%的TNBC发生gBRCA1/2或BRCA1/2突变,其标志着无效的同源重组DNA损伤修复。在既往开展的相关临床试验中,与TPC相比,Talazoparib使中位PFS延长3个月,而OlympiAD试验同样证实在大量预处理的gBRCA1/2突变的转移性TNBC患者使用奥拉帕利可以取得相似的结果。然而,在BRCA野生型TNBC中PARPi的相关试验不尽如人意,但临床前试验数据表明,与ICI联合治疗可以提升有限的抗肿瘤活性。Ⅱ期TOPACIO试验在小型TNBC队列中显示出尼拉帕利联合帕博利珠单抗获得有前景的结果(ORR = 21%),但约50%的入组患者为gBRCA1/2携带者,因此尚不清楚有多少肿瘤相关反应率归因于PARPi。

2.2.4 靶向雄激素受体

目前在AR阳性的BC患者中进行了几项临床试验,以检测AR抑制剂卡鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺和seviteronel的疗效,大部分研究均获得了临床获益(约20%)。然而,这些临床试验均为非随机试验,因此很难鉴别AR阳性亚组中药物作用和自然病史之间的影响,但这仍然是一个具有靶向潜力的研究方向。

2.2.5 转移性TNBC的免疫治疗

ICI单药在转移性BC背景下仅表现出适度活性,一线治疗的 ORR 高达20%,后线治疗的 ORR较低。与早期 TNBC 不同,PD-L1状态可能反映了免疫抑制性更强的转移微环境,因此可预测ICI 的获益。IMpassion 130试验,将902例未经治疗的晚期 TNBC 患者随机分配至接受白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗或安慰剂治疗,结果显示 PFS 和 OS 获益分别为2.5个月和7.5个月,但仅限于通过抗PD-L1(SP142)兔单克隆抗体试剂检测确定的 PD-L1≥1%的阳性亚组。然而,具有相似临床研究设计的Ⅲ期 IMpassion131 试验结果为阴性,其主要的差异为试验组方案为紫杉醇联合阿替利珠单抗,这导致阿替利珠单抗应用于转移性TNBC一线适应症撤回。除此之外,在KEYNOTE 355试验中,不同化疗方案(白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂)联合帕博利珠单抗改善了化疗初治PD-L1阳性TNBC患者的 PFS 和OS,PD-L1阳性定义为通过 Dako 22C3 检测后CPS≥10%。然而,在任何试验中均未观察到免疫治疗对 PD-L1 阴性的晚期患者的获益,因此最佳化疗联合 ICI 仍然是一个悬而未决的问题。同时,正在开发的疫苗、细胞疗法和组合免疫治疗等其他免疫治疗方法,有望扩大受益于免疫治疗的 TNBC 人群。

三、总结

“TNBC”代表了一系列不同肿瘤细胞亚型和肿瘤微环境的三阴性乳腺癌疾病。随着化疗的进展和ICI的出现,早期TNBC的治愈率有所改善,并在加速发展中。同时,新药的应用(ADC、PARPi、ICI)改变了转移性乳腺癌的治疗结局,但仍需要大量转化研究的支持。另外,伴随着新的观念涌现,肿瘤靶向(如表观遗传调节剂、AR靶向)、阻止免疫逃逸(如DDR1、免疫组合治疗)甚至可能实现预防TNBC。当然,除了考虑更好、更精准的治疗外,还必须考虑与疾病相关的负担,虽然TNBC可以发生在任何群体,但它在年轻和黑人女性中影响更大,并导致更差的预后。未来的重点仍然是改善TNBC患者的治疗、社会经济支持以及更好地管理治疗毒性。 

参考文献

Zagami P, Carey LA. Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress. NPJ Breast Cancer. 2022 Aug 20;8(1):95. doi: 10.1038/s41523-022-00468-0.

责任编辑:肿瘤资讯-Paine
排版编辑:肿瘤资讯-Paine

                   

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评论
2022年09月26日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
三阴性乳腺癌的陷阱与进展
2022年09月26日
赵海鹰
解放军第255医院 | 肿瘤内科
好好学习,天天向上👍
2022年09月25日
韩月仙
寿阳县人民医院 | 肿瘤内科
三阴性乳腺癌的治疗需要我们不断学习