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【BLOOD】血液系统恶性肿瘤患者预防性应用氨甲环酸未显著降低WHO ≥2级出血风险：一项安慰剂对照、随机临床试验

2022年09月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

氨甲环酸（TXA）是一种抗纤维蛋白溶解药物（以下简称“抗纤溶药物”），可降低严重出血患者的发病率和死亡率。抗纤溶药物常用于防治血小板功能紊乱和遗传性凝血病患者的出血。血小板是纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的最大细胞来源。血小板减少时形成的血凝块易脱落、溶解迅速，并导致止血栓塞不良，这可能是PAI-1缺乏所致。因此，TXA可能对血小板减少性出血有益，且在少数恶性血液系统恶性肿瘤并伴有血小板减少的患者中进行抗纤溶治疗的报告表明，TXA在减少出血、血小板和红细胞输注需求方面可为患者带来获益。
为了确定在接受治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，TXA在降低患者出血发生率和输血需求的同时是否具有安全性，来自美国的Terry B. Gernsheimer教授等人开展了一项多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验——A-TREAT研究。该研究最新数据结果近期已刊登于国际知名血液学期刊Blood中，【血液肿瘤资讯】现特别整理，以飨读者。

研究方法

本研究纳入的是被诊断为血液系统恶性肿瘤或再生障碍性贫血，正在接受化疗、免疫治疗或造血干细胞移植，并预计发生低增殖性血小板减少症导致血小板计数≤10,000/µL且持续≥5天的患者。患者在入组时并非血小板难治。
此外，有血栓栓塞或心血管血栓事件史、接受抗凝治疗或被认为血栓形成风险增加，弥漫性血管内凝血、免疫性血小板减少性紫癜、急性早幼粒细胞白血病、血小板输注阈值升高、重度尿毒症或接受透析的患者均不符合入组标准。
该试验评价了TXA抗纤溶治疗预防原发性骨髓疾病治疗或化疗、免疫治疗和（或）放射治疗所致血小板减少患者出血的疗效和安全性。当血小板计数降至≤50,000/μL时，患者被随机分配至TXA组或安慰剂组。当血小板计数降至≤30,000/µl时，未出现治疗禁忌症的患者开始接受血液系统恶性肿瘤相关治疗，并以双盲方式接受TXA（口服1.3 g或静脉注射1.0 g，每8小时一次）或安慰剂治疗。一旦血小板计数降至≤10,000时（或由临床医生酌情决定），患者开始接受预防性血小板输注治疗。

研究结果

患者基线特征
首例和末例患者分别于2016年6月16日和2020年2月12日入组。随访结束日期为2020年6月11日。在入组的356例患者中，337例被随机分组，330例接受治疗，两个治疗组各165例。在330例接受治疗的患者中，TXA组145例患者和安慰剂组144例患者报告完整的主要研究终点数据。
在安慰剂组中，研究药物的平均给药时间为14.7天；在TXA组中，平均治疗持续时间为14.3天。在接受至少1次研究药物给药且未退出或死亡的患者中，93%（240/258例）至少接受了1次基线时、1次给药期间和1次给药后视觉评估。

主要研究终点
TXA组和安慰剂组分别有73/145例（50.3%）和78/144例（54.2%）患者在接受血液系统恶性肿瘤相关治疗后前30天内达到WHO≥2级出血的主要研究终点。对未达到主要研究终点的20例TXA组和21例安慰剂组的患者进行多重插补，显示WHO≥2级出血的比值比为0.83（95%CI 0.50~1.34,P=0.44）。各组出血时间的图示见图1。

图1. 至WHO≥2级出血或死亡时间的Kaplan-Meier曲线

次要研究终点
在报告完整数据的患者中，TXA组和安慰剂组中，在接受血液恶性肿瘤相关治疗后的前30天内，每例患者的平均血小板输注次数分别为7.7和7.6，推算平均差异为0.07次输注（95%CI 1.90~2.04,P=0.95）。在数据完整的患者中，TXA组和安慰剂组无2级或以上出血的平均存活天数分别为28.1天和27.7天，推算平均差异为0.79天（95%CI 0.40~1.98，P=0.19）。TXA组和安慰剂组每个血小板减少日的平均红细胞输注次数（≤10,000/µl；探索性结局）分别为0.4和0.4，产生的平均差异为0.03（95%CI 0.06~0.12，P=0.50）。
探索性结局
两个治疗组的其他出血或输血相关探索性结局相似。治疗组间大多数预先规定的安全性终点也相似。
在基于疾病分组的预定亚组中，接受TXA的患者与接受安慰剂的患者相比，≥2级出血的比值比在接受同种异体移植的患者中为0.96（95%CI 0.46~2.00），在接受自体移植的患者中为0.62(95%CI 0.19~2.08)，在接受化疗的患者中为0.84（95%CI 0.40~ 1.76）。仅6例患者在随机化前一天或当天出血，因此无法评价随机化时出血患者的预先规定亚组评价。
事后分析
在事后分析中，≥2级出血风险差异估计为-3.5%(95%CI：13.6%~6.5%)。此外，TXA组和安慰剂组分别有12例和9例患者发生≥3级出血（风险差异1.8%，95%CI 3.4~7.1%，P=0.50）。
不良事件
各组发生严重不良事件和不良事件的患者比例相似。研究组之间的血栓事件无显著差异[TXA组6起（3.7%），安慰剂组9起（5.5%）]。两组中静脉闭塞性疾病均不常见[TXA组为3例（1.8%）；安慰剂组为2例，（1.2%）]。TXA组的中心静脉导管闭塞多于安慰剂组[TXA组为27例（16.6%），安慰剂组为11例（6.7%）]。组间视觉变化无实质性差异。

研究讨论

在的这项研究中，接受化疗或造血干细胞移植的血液系统恶性肿瘤患者接受常规血小板输注，与安慰剂相比，加用预防性氨甲环酸未显著降低WHO ≥2级出血的风险（未达到主要研究终点）。
WHO ≥2级出血尚未被确定为更严重出血的预后因素，然而，其在血小板输注临床试验中的广泛应用表明，它是一致和可重复的出血指标，并且与输血需求的比较一起具有临床相关性。
与其他研究一样，可以观察到血小板减少时间较长的患者，即接受同种异体移植或化疗的患者发生出血的风险高于自体移植患者。这可能至少解释了疾病组之间出现的出血率差异。
在包括心脏手术、创伤、产后出血和关节置换术在内的多种临床情境中，TXA是减少出血的有效干预措施。它被批准用于预防血友病、先天性血小板功能障碍疾病（包括血管性血友病和月经过多）相关出血。然而，TXA未能减少胃肠道出血患者的出血或改善蛛网膜下腔出血的结局，表明出血的机制、部位和/或严重程度可能是疗效的关键决定因素。此外，即使对于给定的适应症，TXA的疗效也可能局限于血管损伤复杂生理反应内的特定时间窗。例如，在产科出血和重大创伤（包括创伤性脑损伤）中，TXA仅在发病后前3小时内给药时有效，超过该时间点患者病情可能恶化。该治疗窗可能与“纤溶激活”的暂时性阶段一致，如在创伤诱导的凝血病中所提出的。因此，需要进一步的机制研究来定义和记录纤溶激活的存在是否决定了抗纤溶药物在各种出血情况下的临床疗效。
两个治疗组之间的血小板或红细胞输注率无显著差异，表明隐匿性出血无差异。既往回顾性和小型前瞻性研究显示，接受抗纤溶治疗的血小板减少患者红细胞和血小板输注减少。一种假设是抗纤溶治疗可能减少隐匿性微血管失血；然而，本研究中未观察到血液制品使用的显著差异。

血栓形成史是相对常见的排除标准（22%的排除患者），可能影响了这些结果的普遍性。此外，参与本试验的三个学术中心可能不能代表治疗血液恶性肿瘤患者的机构的广度。TXA组使用TPA清除中心静脉管路的需求显著更高。纤维蛋白鞘通常发生在中心静脉管路内，与静脉血栓形成无关，本研究也是如此。本研究证实了这些剂量的抗纤溶治疗的既定安全性数据。对22项研究中超过49,000例非手术患者进行的荟萃分析显示，全因死亡率降低，静脉或动脉血栓并发症风险未增加。

本研究没有足够的把握度来评价该患者人群中是否有亚组可能仍然在TXA预防或治疗时因感染、粘膜炎、移植物抗宿主病、长期血小板减少症、血小板无效输注处于较高风险的患者的活动性出血中获益。两项正在进行的试验TREATT和PATH将评估其他的患者组，以及TXA是否可以替代常规预防性血小板输注。

总之，在接受化疗或造血干细胞移植的血液系统恶性肿瘤患者中，与安慰剂相比，TXA预防性治疗未显著降低WHO ≥2级出血的风险。

参考文献

Terry B Gernsheimer,Siobhan P Brown, Darrell J Triulzi；Prophylactic tranexamic acid in patients with hematologic malignancy: a placebo controlled, randomized clinical trial;Blood. 2022 Sep 15;140(11):1254-1262.doi: 10.1182/blood.2022016308.

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna