近期，全球肿瘤领域内极负盛名的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~9月13日在法国巴黎举办并同步线上直播，恰逢我国传统节日中秋佳节，为国内肿瘤领域专家送来精彩学术盛宴。会中，肝癌领域极受关注的LEAP-002研究入选突破性研究进展（LBA34），大会公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）较仑伐替尼单药治疗对患者有总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）改善趋势，但未达到预设的统计学显著性差异。【肿瘤资讯】特别邀请到国内肝癌领域重磅专家，北京大学肿瘤医院介入治疗科主任朱旭教授和中山大学肿瘤防治中心赵明教授基于介入视角，阐述系统治疗的发展给HCC综合治疗模式带来的变革。
专家简介
北京大学肿瘤医院介入治疗科主任
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会候任主任委员
中国医疗保健国际交流促进会 肝脏肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会介入医学专业委员会副主任委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟冷冻消融与靶向治疗专业委员会主任委员
中国医师协会介入医师分会常务委员
中国介入医学产业技术创新联盟副理事长
中国介入医学产业技术创新联盟肿瘤冷消融技术创新中心主任委员
中华医学会放射学分会介入学组委员
中国抗癌协会 肿瘤介入学专业委员会 肝转移癌与转化治疗专家委员会主任委员
北京市抗癌协会肿瘤介入专业委员会副主任委员
北京医学会介入医学分会副主任委员
国家自然科学基金评审专家、区域联合基金评审专家
中山大学附属肿瘤医院微创介入治疗科副主任
华南肿瘤学国家重点实验室教授
国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会常务委员
CSCO介入专业委员会常务委员
中国抗癌协会（CACA）介入专业委员会常务委员
CACA介入专业委员会化疗免疫专家委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会委员
广州抗癌协会常务理事
肿瘤微创介入专业委员会主任委员
Q1：作为介入科医生，您怎么看LEAP-002研究的数据？
朱旭教授：仑伐替尼基于REFLECT研究[1]改写了HCC一线治疗格局，而在KEYNOTE-524研究[2]中，帕博利珠单抗的加入让我们看到了更多的惊喜。为此，新版CSCO肝癌指南将帕博利珠单抗联合仑伐替尼写入治疗推荐。在KEYNOTE-524中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的初步疗效令人满意，根据mRECIST标准，客观缓解率（ORR）达46%，中位无进展生存期（PFS）达9.3个月，中位总生存期（OS）高达22个月。
基于在I期研究中的表现，LEAP-002研究[3]备受期待，研究结果却令人意外。LEAP-002研究统计学意义上未达到预设主要终点，令人惋惜。LEAP-002研究是一项国际多中心的大型Ⅲ期研究，采用随机、双盲的研究设计，是目前HCC中少有的采用双盲设计的大型Ⅲ期研究，研究旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，采用了OS和PFS的双主要终点设计，次要终点包括基于RECIST v1.1和mRECIST标准的盲态独立中心评估（BICR）的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性/耐受性。
图1. LEAP-002的临床研究设计
PFS最终分析（IA1）时的中位随访时间为17.6个月，OS最终分析时的中位随访时间为32.1个月。帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS分别达到21.2个月和19.0个月（HR=0.84，95% CI 0.708~0.997，P=0.0227），PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867，95% CI 0.734~1.024，P=0.0466）。次要终点上，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的基于RECIST v1.1评估的ORR分别为26.1% vs 17.5%，DOR分别为16.6个月 vs 10.4个月；基于mRECIST评估的ORR分别为40.8% vs 34.1%，DOR分别是11.2个月 vs 8.5个月。
仔细分析疗效数据，不难发现，LEAP-002研究试验组的疗效数据与KEYNOTE-524研究具有高度一致性，但值得注意的是，对照组仑伐替尼的OS疗效数据却远超历史数据（REFLECT研究中仑伐替尼OS为13.6个月）。LEAP-002虽未达到统计学优效性终点，但研究终点OS和PFS、ORR等都显示出了获益的趋势，并且联合组绝对数值依然处于目前联合治疗方案的第一梯队，提示我们该组合仍颇具前景，未来或许可以于此基础上进一步探索新的联合治疗策略。
目前对于不可切除HCC，肝动脉化疗栓塞（TACE）是重要的局部治疗手段，可显著提高患者的中位生存期，针对系统治疗联合局部治疗的综合治疗新策略的探索也成为国内外HCC探索热点。由此，我们对正在进行的仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗中期HCC的随机、前瞻性、双盲III期研究LEAP-012研究（NCT04246177）结果非常期待。LEAP-012旨在评估在无法根治、非转移性HCC中使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合TACE治疗对比安慰剂联合TACE治疗的疗效与安全性，研究采用双终点设计包括基于BICR评估的OS和PFS。LEAP-012研究或许可以解答介入联合靶向和免疫治疗是否可以进一步改善中期肝癌患者预后这一问题，期待LEAP-012研究给HCC治疗格局带来改变。
Q2：您认为如何进一步挖掘LEAP-002研究数据以给予临床更多提示？
朱旭教授：作为一项大型III期研究，针对LEAP-002研究展开深入的亚组分析非常必要。因为LEAP-002研究的失利并不意味着帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合在HCC中无抗肿瘤活性。相反，这一组合整体有较好的PFS和OS的获益趋势，同时在部分亚组中显示出富有前景的疗效，值得进一步分析，最终为临床实践探寻更好的潜在获益人群。可从如下方面进行进一步分析：
首先是针对中国亚组的疗效数据分析。一方面，中国HCC有着独特的病因学背景，约80%是HBV感染的HCC患者，极富中国特色。中国人群在既往III期临床研究中的疗效表现与全球人群存在差异。基于此的疗效分析将给中国HCC更好的治疗提示。目前意向治疗人群（ITT）的OS亚组分析显示试验组在HBV、高甲胎蛋白（AFP）水平、肝外转移亚组人群中具有更高的获益，但值得注意的是，中国的HCC患者在确诊时大部分处于晚期，从疾病进展程度来看可能比其他地域的人群更晚。多因素分析可以进一步去除混杂因素，以提示联合治疗的潜在获益人群。第二，目前肝癌系统治疗中，尚无具有明确预测或预后价值的生物标志物，可基于LEAP-002研究做进一步的生物标志物分析，寻找可靠的预测疗效获益的生物标志物，促进HCC的精准治疗发展。最后，可进一步分析对照组即仑伐替尼组中长生存人群的特征或标志物，筛选出接受仑伐替尼序贯免疫治疗，而不需要在一线时联合免疫治疗的HCC优势人群，以实现不可切除HCC的整体治疗策略的优化，实现HCC患者最大化生存获益。
Q3：肝癌介入治疗进展迅速，LEAP-002研究结果对于肝癌介入联合治疗有什么提示？
赵明教授：肝癌局部介入治疗在HCC综合治疗中具有非常重要的地位，贯穿于早、中、晚期HCC的治疗中。在部分亚组人群中，LEAP-002研究的联合治疗组疗效突出，提示HCC治疗中对于人群细分的重要性。在介入治疗中也如此。根据《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》（简称《指南》），介入治疗在HCC中横跨Ⅰa-Ⅲb期：消融推荐用于Ⅰa-Ⅱa期，TACE则推荐用于Ⅰb-Ⅲb期，首选用于 Ⅱb及Ⅲa期，以及不能手术的Ⅰb和Ⅱa期[4]。
同时，分子靶向和免疫治疗也在重塑着HCC全身治疗格局，分子靶向、免疫与介入治疗可充分发挥协同抗肿瘤效应，延长患者生存时间。如TACTICS研究[5]中，与单独TACE治疗相比，TACE+索拉非尼观察到具有临床意义的OS延长和PFS显著改善，可作为中期HCC的治疗选择，特别是在高肿瘤负荷的患者中。而在REFLECT研究[1]，仑伐替尼单药对比索拉非尼在OS上存在微弱的优势（13.6 个月 vs 12.3 个月；HR=0.92），PFS上则优势更为突出（7.4 个月 vs 3.7 个月；HR=0.66），在LEAP-002研究[3]中仑伐替尼单药显示出了更好的OS获益，且PFS和ORR表现与既往报道一致，可更好地作为TACE联合治疗的选择。此外，OS亚组分析提示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼联合治疗对于MPVI/肝外转移（HR 0.78）、肝外转移（HR=0.78）、HBV相关 （HR 0.75）、AFP>400ng/mL（HR=0.67）的HCC患者比仑伐替尼单药获益更高，一些回顾性研究表明介入联合治疗在这类人群同样展现出疗效，但仍需进一步的高证据等级研究进行支持。
图2. LEAP-002研究ITT人群OS亚组分析
据了解，LEAP-012研究是目前唯一一个在开展的帕博利珠单抗联合仑伐替尼为基础的介入治疗联合系统治疗的Ⅲ期注册研究，默沙东对该组合的开发仍在进行，我们希望尽早在早中期HCC看到这一组合的疗效。
Q4：您认为系统治疗如何与介入治疗联合才能获得更好的获益？
赵明教授：系统治疗的加入提升了局部治疗的疗效空间，优化系统治疗+局部治疗组合策略可为患者争取更好的生存延长。以临床常见的介入手段TACE和肝动脉灌注化疗（HAIC）为例，针对哪类患者，如何选择最佳介入手段，并联合有效的系统治疗也是我们需要继续关注的。
如在我国《指南》中，TACE推荐用于Ⅰb-Ⅲb期，首选用于 Ⅱb及Ⅲa期的中期和晚期HCC。临床经验表明，中期HCC呈多结节性，通过经导管对肿瘤供血动脉化疗及栓塞后，可实现良好的控制肿瘤的效果。但在部分中期HCC不适合TACE治疗的患者或在经TACE治疗后肝内肿瘤进展甚至合并门静脉侵犯及癌栓形成、伴患者的体能下降或肝外转移，发展为晚期肝癌，单一TACE治疗往往疗效不佳，此时倾向选择系统治疗和/或联合局部治疗，这方面有大量的临床试验正在进行，期待不久将来就可以提供更多的循证医学依据。
相应地，HAIC在《指南》中提示到多项研究结果表明对于肿瘤负荷较大，即结节数目非常多的中晚期肝癌，或CNLC分期系统中IIIa期肝癌，也适用于HAIC治疗。FOHAIC-1研究[6]也证实基于介入技术的肝动脉灌注奥沙利铂+氟尿嘧啶方案（HAIC-FO）治疗晚期HCC的疗效要显著优于索拉非尼单药靶向治疗。可以说，对于晚期HCC或肿瘤负荷大的不适合TACE治疗的中期HCC，HAIC治疗及系统药物治疗的选择会更有优势。
因此，不断优化系统治疗、局部治疗组合，探索更为高效、安全的治疗方案，明确不同组合在中晚期HCC治疗领域的价值，最终带来切实的患者获益，是我们临床医生需要始终探索和追求的。
注：仑伐替尼联合TACE/HAIC±帕博利珠单抗用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证；国家药品监督管理局批准仑伐替尼用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者；仑伐替尼联合帕博利珠单抗尚未在中国大陆获批肝癌适应症；帕博利珠单抗尚未在中国大陆获批肝癌适应症
[1] KUDO M,FINN RS,QIN SK,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet,2018,391(10126) :1163-1173.
[2] LLOVET J,SHEPARD KV,FINN RS,et al. A phase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembroli-zumab(PEMBRO)in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC) :Updated results. Annals ofOncology,2019,30(Supplement 5) :747
[3] Primary results from the phase 3 LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2022 ESMO,LBA34.
[4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗规范（2022 年版）.
[5] Kudo M, Ueshima K, et al.Final Results of TACTICS: A Randomized,Prospective Trial Comparing Transarterial Chemoembolization Plus Sorafenib toTransarterial Chemoembolization Alone in Patients with UnresectableHepatocellular Carcinoma.
[6] Lyu N, Wang X, Li JB, et al. Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Biomolecular Exploratory, Randomized, Phase III Trial (FOHAIC-1). J Clin Oncol. 2022;40(5):468-480.
审批编号：MI-PD1-3471-CN
过期日期：9/30/2023
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