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【中国之声】JCO：南方医科大学南方医院刘启发团队发现成人标危B-ALL CR1患者allo-HSCT前BuCy与TBI-Cy预处理疗效和安全性相当

2022年09月19日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可以治愈急性淋巴细胞白血病（ALL），根据指南，allo-HSCT可用于标危ALL首次完全缓解（CR1）患者，特别是青少年和年轻患者。关于allo-HSCT时的预处理方案一直是研究重点，近期，南方医科大学南方医院刘启发团队及其他团队于国际著名肿瘤学术期刊Journal of Hematology＆Oncology等开展的这项多中心随机III期研究表明，成人标危B-ALL CR1患者接受HLA匹配allo-HSCT时，BuCy方案的OS、复发、DFS和NRM非劣效于TBI-Cy（4.5Gy×2）方案。BuCy方案可作为拟allo-HSCT患者的可替代预处理方案。

研究背景

基于全身放疗（TBI）的方案是白血病，尤其是淋巴恶性肿瘤的标准预处理方案，但可导致严重的终身不良事件（AEs），包括间质性肺炎、白内障、内分泌紊乱和继发恶性肿瘤。过去几十年，allo-HSCT预处理使用静脉注射白消安（Bu），髓系恶性肿瘤的回顾性和前瞻性研究表明，基于Bu方案的患者生存非劣效甚至更优，但比较Bu和TBI方案的研究主要为回顾性研究，结果仍有争议。一项提前结束的儿科ALL的随机对照研究（RCT）显示，包括基于Bu方案在内的化疗预处理较基于TBI的方案生存更差，复发率更高。迄今，缺乏随机对照研究比较Bu+环磷酰胺（BuCy）与TBI+环磷酰胺（TBI-Cy）预处理成人标危B-ALL CR1的疗效和安全性。

研究方法

这是一项开放式随机III期研究，在中国13家医院进行。患者年龄14-65岁，为标危ALL CR1，1:1随机分入BuCy（0.8 mg/kg，4次/天，第-7至-4；环磷酰胺60 mg/kg，1次/天，第-3至-2）或TBI-Cy（4.5Gy TBI第-5至-4；环磷酰胺60 mg/kg，1次/天，第-3至-2）。主要终点为2年总生存。按照方案进行分析。研究在ClinicalTrials.gov（NCT02670252）并已完成。

研究结果

2016年1月至2020年2月，275例患者BuCy治疗（273例可评估），275例TBI Cy治疗（272例可评估）。2年总生存率76.6%（95%CI，71.7~81.8）和79.4%（74.7~84.4，P=0.457；差值2.9%，95%CI，-4.1至9.8，P=0.022），表明BuCy的非劣效性。

BuCy和TBICy组的2年复发率分别为20.2%（95%CI,15.6~25.1）和18.4%（14.0~23.2；P=0.616），非复发死亡（NRM）率分别为11.0%（95%CI，7.6~15.0）和11.0%（7.7-15.1，P=0.988）。两组的方案相关毒性（RRT）、移植物抗宿主病或迟发效应无差异（图1）。

图1 BuCy和TBI-Cy预处理allo-HSCT的结果：（A）；生存（B）疾病复发的累积发生率；（C）DFS；（D）NRM的累积发生率

研究讨论

这项RCT显示，成人标危B-ALL CR1患者接受allo-HSCT时BuCy方案的疗效和安全性非劣效于TBI-Cy。

B-ALL患者采用BuCy与TBI-Cy方案预处理的生存是否相当仍有争议。多数研究认为，ALL静脉注射Bu方案的生存率与TBI方案相似。但也有研究认为Bu方案的生存率差于TBI方案，一项回顾性报告则表明BuCy较TBI-Cy有更好的DFS。最近Peters等报告了一项提前结束的RCT结果，该研究共纳入417例儿童高危ALL CR患者，随机接受TBI或化疗预处理，结果TBI+足叶乙甙可延长生存，TBI后的2年OS为91%，而化疗后为75%，该RCT因此提前终止。这项研究中，BuCy和TBI-Cy组的成人标危B-ALL CR1患者的生存率和DFS相似。

二项RCT结果不同的合理解释是人群和预处理不同，这项研究中患者为成人和青少年标危B-ALL CR1，Peters研究中是儿童高危ALL CR1-3（包括B-ALL和T-ALL）；这项研究中的预处理是BuCy和TBI-Cy，Peters研究中是TBI+足叶乙甙与化疗。足叶乙甙也用于基于TBI的方案，一些研究表明，足叶乙甙+TBI方案等于或优于TBI-Cy。值得注意的是，研究中最常用的TBI方案是2Gy分割，每天2次，剂量12Gy，而这项研究中TBI是4.5Gy/天，剂量9Gy。一些研究报告称，高剂量TBI（≥12Gy）显著改善复发率，但可能导致更差的NRM，而其他研究则认为与低剂量TBI方案（<12Gy）具有相同的OS，不能排除9Gy的TBI方案对于ALL可能并非最优。

众所周知，口服Bu预处理的生物利用度变化较大，与较高RRT相关，如静脉闭塞性疾病和血栓性微血管病，导致高于TBI方案的NRM，静脉Bu显著克服了生物利用度的变化。最近研究证实，与口服Bu相比，静脉Bu可降低RRT，与基于TBI方案的RRT和NRM具有可比性。这项研究中，RRT或NRM无显著差异。复发仍然是白血病移植失败的主要原因，受多种因素影响，如移植和预处理前的MRD状态。传统上，ALL患者口服Bu方案较TBI的复发率更高，即使静脉Bu的复发率是否非劣效于TBI方案亦仍有争议。多数研究认为Bu方案的复发率高于TBI方案，但亦有研究认为，Bu方案与TBI方案具有相似的复发率，源于静脉Bu稳定的药代动力学且可穿过血脑屏障。这项研究中二组的复发率相似。移植前MRD+是影响移植后复发的危险因素。单变量分析中，诱导后和HSCT时的MRD+是OS和复发的危险因素，但多变量分析中只有HSCT时MRD+与更差OS和复发相关。

Allo-HSCT患者主要关注的是长期毒性导致的迟发并发症和死亡。据报道，TBI与迟发效应风险增加相关。但这项研究未发现TBI-Cy组的迟发效应发生率高于BuCy组，与既往报告不符。合理解释可能是这项研究的TBI剂量低于其他研究，随访时间仍短，故尚未观察到更多迟发效应。此外这项研究使用了0.06Gy/min速率，可能会降低间质性肺炎和白内障等迟发效应。

参考文献

Zhang H, Fan Z, Huang F, et al. Busulfan Plus Cyclophosphamide Versus Total Body Irradiation Plus Cyclophosphamide for Adults Acute B Lymphoblastic Leukemia: An Open-Label, Multicenter, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2022;JCO2200767. doi:10.1200/JCO.22.00767

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna