近期，全球肿瘤领域内极负盛名的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~9月13日在法国巴黎举办并同步线上直播。恰逢我国传统节日中秋佳节期，为国内肿瘤同道送来精彩学术盛宴。会中，肝癌领域极受关注的LEAP-002研究报告入选突破性研究进展（LBA34），大会公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）较仑伐替尼单药治疗对患者有总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）改善趋势，但未达到预设的优效性统计学显著性差异。对照组仑伐替尼单药治疗的中位OS达到了既往III期研究前所未有的19.0个月，仑伐替尼仍然是晚期肝细胞癌一线系统治疗的基石。【肿瘤资讯】特别邀请到国内肝癌领域重磅专家，复旦大学附属中山医院肝癌研究所副所长、肝脏外科副主任孙惠川教授，和复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任、胆道肿瘤诊治中心副主任孟志强教授，聚焦LEAP-002研究，直击问题，剖因析果，凝练晚期HCC的最佳实践与发展。
专家简介
复旦大学附属中山医院肝脏外科
复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市肿瘤靶分子学会副主任委员
复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任，
胆道肿瘤诊治中心副主任
美国M.D.Anderson肿瘤中心兼职教授
上海市领军人才，优秀学科带头人
国家重点研发计划首席专家
CSCO肿瘤消融治疗专家委员会前任主任委员
上海抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会主任委员
中国医师协会微无创医学专业委员会副主任委员
CSCO中西医结合专家委员会候任主任委员
中国CSCO理事；亚洲肿瘤消融学会理事
上海市抗癌协会常务理事
中华医学会肝病专业委员会肝癌学组委员
《JCRT》副主编，《Hepatoma》、《肿瘤》杂志编委
Q1：对于LEAP-002研究公布的结果，您怎么看？
孙惠川教授：作为一线治疗HCC的免疫+多靶点小分子TKI方案探索，LEAP-002研究[1]受到了肝癌领域专家的诸多关注。这项随机、对照、双盲的大型Ⅲ期研究，共纳入了794例未经系统治疗的HCC患者，按1:1比例接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼或仑伐替尼单药治疗。研究采取双终点设计，一个主要终点为最终分析时的OS（FA），另一个主要终点为首次中期分析时的PFS（IA1）。
LEAP-002研究的结果比较意外。截至2022年6月21日，中位随访时间32.1个月时，OS的改善未达到预设的优效性统计学显著性差异。帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 仑伐替尼的中位OS分别为21.1个月和19.0个月（HR=0.84，95% CI 0.708-0.997，P=0.0227），由于研究采用OS和PFS双终点，PFS检验消耗掉部分α效能，OS实际取得的P值略大于预设的P值0.0185，与达到优效性差异擦肩而过。
PFS的情况同样令人惋惜。首次中期分析时，PFS 的改善亦未达到预设的优效性统计学差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 仑伐替尼的中位PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867，95% CI 0.734-1.024，P=0.0466），而预设的中期分析时的 P 值是 0.002。
众所周知，以新药上市为目的的临床研究中OS是金标准，但作为研究终点PFS也具有非常重要的临床意义，可以评价治疗方案能否延缓肿瘤进展、提高患者生活质量；而在HCC转化治疗理念被广泛接受的当下，这在HCC的一线治疗探索中别具深义。LEAP-002研究采用了OS和PFS的双终点设计，在统计学上要求更高，难点主要在于：给不同终点分配合理的α值，针对每个终点计算样本量，才能确保足够的统计学效能获得确证性结论。对于LEAP-002研究， 单侧整体α为0.025，两个终点PFS和OS单侧α效能分别为0.002和0.023，初始分配的α值更小。因此每个终点成功的难度更大。
此外，值得一提的是，目前在HCC一线治疗中取得阳性结果的“免疫+多靶点小分子TKI/大分子抗血管生成单抗”组合的Ⅲ期研究均以索拉非尼为活性对照组，而非仑伐替尼。根据REFLECT研究[2]，仑伐替尼单药对比索拉非尼在OS和PFS均存在优势趋势（OS：13.6 个月vs 12.3 个月，HR=0.92；PFS：7.4 个月vs 3.7 个月；HR=0.66）。整体上，无论从研究设计，还是对照组选择上，LEAP-002都做出了相对更“艰难”的选择。虽然研究未达预期的差异，但帕博利珠单抗联合仑伐替尼的疗效与KEYNOTE-524研究[3]的前期探索保持一致，也未观察到进一步的安全性信号，同时更进一步夯实了仑伐替尼为基石的一线治疗地位。
Q2：LEAP-002的研究结果会影响您目前的临床实践吗？
孙惠川教授：结合LEAP-002的OS亚组分析，不难发现，HBV相关HCC可从帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗中获益（HR=0.75）。而在中国80%肝癌患者伴有HBV感染，所以我们很希望能看到，LEAP-002研究针对这部分人群的进一步亚组分析情况，筛选出可能获益的HCC患者。
图1. LEAP-002 OS亚组分析
此外，随着HCC领域系统治疗的发展，不可切除HCC的转化治疗也成为当下的研究热点。从外科切除角度考察系统治疗方案，主要因素包括ORR和缓解方式，如肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。多靶点小分子TKI或大分子抗血管生成单抗联合免疫治疗已成为不可切除肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的肿瘤反应，是影响后续治疗决策的重要因素。
图2. LEAP-002研究肿瘤缓解情况
目前的肝癌一线系统治疗的临床数据显示，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的ORR（18.8% vs 6.5%，RECIST 1.1，设盲的独立影像学审查）[2]，而以仑伐替尼联合帕博利珠单抗为代表的靶免组合治疗不可切除HCC的ORR较仑伐替尼单药更高（26.1% vs 17.5%，RECIST 1.1，盲态独立中心评估），显示出更强大的转化潜力。此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的DCR（81.3%）和DOR（16.6个月）的表现也预示着这一组合在转化治疗中潜力。最后，联合治疗组较单药组PD率更低（12.2% vs 15.0%）[1]，意味着除了创造不可切除HCC的转化机会，在HCC新辅助中也将起到重要作用。因此，从LEAP-002这个研究来看，短期的疗效ORR很好，但中期的PFS和长期的OS没有超过仑伐替尼。这个时候是不是提示了外科应该早点介入，把ORR的获益给固定下来，或许会反映在OS或者是PFS获益上面。而且目前，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在HCC中新辅助治疗的研究正在开展中，我们也期待研究结果尽快出炉，为更多患者争取手术根治机会。
Q3：您认为LEAP-002的结果给临床什么样的提示？
孟志强教授：在LEAP-002研究OS的亚组分析中，肉眼可见的门静脉侵犯/肝外转移（HR=0.78，0.63-0.95）、HBV相关HCC（HR=0.75，0.58-0.97）、APF＞400ng/mL（HR=0.67，0.50-0.90）的患者均从帕博利珠单抗联合仑伐替尼中获益更多，提示在将来的研究探索以及临床实践中可能需要对HCC患者进行分层，筛选出一线治疗适合单药或联合的患者，以实现疗效最大化。
图3. LEAP-002研究治疗相关不良反应情况
此外，LEAP-002研究入组的全球人群基线特征与IMbrave150研究[4]相似，但帕博利珠单抗联合仑伐替尼的总生存具有更优的趋势，达到21.2个月，为后续类似探索提供了参考。从安全性角度出发，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组和仑伐替尼单药治疗组的治疗暴露时间分别为8.6个月和9.5个月，3~5级治疗相关不良事件（TRAE）分别为62.5%和57.5%，其中5级TRAE发生率分别为1.0%和0.8%。虽然整体上两组的安全性相当，但从治疗暴露时间上仍提示临床医生在免疫药物+靶向药物的联合治疗期间应注意不良反应的管理。
Q4：您认为未来中晚期不可切除肝癌的热点和难点分别是什么？
孟志强教授：大部分肝癌病人起病隐匿，早期症状并不明显，往往就诊时已处于中晚期。从《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》起，学界就开始提出共识：对于不可切除肝癌，术前TACE、外放疗等可能促进肿瘤降期，使不能手术的病人获得手术切除机会，降期后切除可能获得长期生存。这正是当下中晚期不可切除肝癌转化治疗的积极意义所在。这其中，转化治疗方式包括系统药物治疗、经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉灌注化疗（HAIC）、立体定向放射治疗（SRT）等手段，针对这些转化治疗手段的优化探索是未来方向之一。尤其是随着系统治疗近年的飞速发展，在其基础上联合局部治疗可以进一步提升ORR，为原本不可切除患者带来更多降期机会。但目前，该领域缺乏大样本量的RCT结果。所以，我认为转化治疗仍将是未来的一个热点。
另一方面，如何实现延长中晚期肝癌患者生存这一最终目的，未来的热点方向包括：其一，探索新型的更为高效的系统治疗方式，包括目前热门的ADC、新的免疫检查点抑制剂如TIGIT抑制剂、LAG-3抑制剂、细胞治疗等。其二，优化晚期肝癌治疗排兵布阵策略，如优化一线联合治疗选择的同时，兼顾二线及后线治疗选择，为患者争取长生存获益。其三，关注肝癌特殊人群的治疗，如针对Child-Pugh B、合并门静脉癌栓人群、非病毒感染人群的最佳系统治疗方案的探索应提上日程。
而在难点上，无论是转化治疗后根治切除，还是在一线治疗失败后进入晚期二线及后线治疗，肝癌患者的基础肝功能状态都是制约治疗决策的重要因素。如何全程照顾好患者肝功是不可忽视的问题。此外，在系统治疗探索上，由于肝脏是一种免疫豁免器官，即微环境处于免疫抑制状态、容易诱导免疫耐受发生，加大了免疫治疗探索难度，仍需寻求更为有效的治疗方案。再者，目前在肝癌中尚未发现明显的致癌驱动基因，针对特异性靶点的靶向药物研发也更为艰难。可以说，相较肺癌等其它实体瘤取得的成果，肝癌的系统治疗还有很多探索空间。
注：帕博利珠单抗尚未在中国大陆获批肝癌适应症；仑伐替尼获批用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，仑伐替尼尚未在中国大陆获批肝癌新辅助治疗适应症；帕博利珠单抗联合仑伐替尼尚未在中国大陆获批肝癌适应症。
[1] Primary results from the phase 3 LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2022 ESMO,LBA34.
[2] KUDO M,FINN RS,QIN SK,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet,2018,391(10126) :1163-1173.
[3] LLOVET J,SHEPARD KV,FINN RS,et al. A phase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembroli-zumab(PEMBRO)in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC) :Updated results. Annals ofOncology,2019,30(Supplement 5) :747
[4] Salem R, Li D, Sommer N, et al. Characterization of response to atezolizumab + bevacizumab versus sorafenib for hepatocellular carcinoma: Results from the IMbrave150 trial. Cancer Med. 2021;10(16):5437-5447. doi:10.1002/cam4.4090
审批编号：MI-PD1-3457-CN
过期日期：12/31/2022
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