近期，全球肿瘤领域内极负盛名的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~9月13日在法国巴黎举办并同步线上直播，恰逢我国传统节日中秋佳节，为国内肿瘤领域专家送来精彩学术盛宴。会中，肝癌领域极受关注的LEAP-002研究入选突破性研究进展（LBA34），默沙东此前公布帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）较仑伐替尼单药治疗对患者有总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）改善趋势，但未达到预设的统计学显著性差异。【肿瘤资讯】特别邀请到国内肝癌领域重磅专家，北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授和北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科周军教授分别基于外科和内科视角，从研究设计到研究结果，针对LEAP-002研究抽丝剥茧，阐述帕博利珠单抗联合仑伐替尼在晚期HCC中的临床意义。
专家简介
北京大学肿瘤医院国际合作部主任，大外科常务副主任
北京大学肿瘤医院软组织和腹膜后肿瘤中心主任，肝胆胰外二病区主任
英国卡迪夫大学名誉教授
中国临床肿瘤学会“CSCO胰腺癌专家委员会”主任委员
中国医促会软组织肿瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会“CSCO胃肠神经内分泌瘤专家委员会”副主任委员
中国医促会肝癌专家委员会秘书长
中华医学会外科学分会胰腺学组委员
中国临床肿瘤学会常务理事
中国国际医学交流与促进会常务理事
北京市高层次创新创业人才支持计划领军人才
享受国务院特殊津贴专家
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师
CSCO胰腺癌专家委员会委员
CSCO肝癌专家委员会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会CSPAC委员
中国老年医学学会肿瘤分会总干事
中国老年肿瘤协会副总干事
中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员
Q1：作为LEAP-002研究的PI，您能介绍一下LEAP-002的研究设计和结果么？
郝纯毅教授：基于REFLECT研究[1]，仑伐替尼改写了HCC的一线治疗格局，而在系列研究中，帕博利珠单抗二线治疗索拉非尼经治HCC也带来了确切的生存获益，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗HCC在前期KEYNOTE-524研究探索中显示出良好的安全性和抗肿瘤疗效[2]。为此，我们进一步开展了帕博利珠单抗联合仑伐替尼的国际多中心的大型Ⅲ期临床研究，即LEAP-002研究[3]。
LEAP-002采取了随机、双盲的研究设计，是目前HCC中少有的采取双盲设计的大型Ⅲ期研究。LEAP-002旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，研究采用双主要研究终点设计，一项是最终分析时的总生存期（OS），一项是首次中期分析时基于RECIST v1.1标准的盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括基于RECIST v1.1和mRECIST标准的BICR评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性/耐受性。
图1. LEAP-002的临床研究设计
LEAP-002研究共入组了794例未经系统治疗的HCC患者，按1：1比例接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼或仑伐替尼单药治疗。
截至2022年6月21日，中位随访时间32.1个月时，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的中位OS分别达到21.2个月和19.0个月（HR=0.84，P=0.0227），另一主要终点PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.867，P=0.0466）。
在次要终点上，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组的基于RECIST v1.1评估的ORR分别为26.1% vs 17.5%，DOR分别为16.6个月 vs 10.4个月；基于mRECIST评估的ORR分别为40.8% vs 34.1%，DOR分别是11.2个月 vs 8.5个月。
在安全性上，LEAP-002研究与早期在HCC中一线治疗探索的KEYNOTE-524研究保持一致，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组并未观察到新的安全性信号。帕博利珠单抗联合仑伐替尼组和仑伐替尼单药治疗组的3~5级治疗相关不良事件（TRAE）分别为62.5%和57.5%，其中5级TRAE发生率分别为1.0%和0.8%。
此外，值得注意的是，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组分别有44.1%和52.1%的患者进入了后续抗肿瘤治疗中，其中接受免疫治疗的比例两组分别为14.4%和22.8%。
Q2：作为外科医生，您怎么看LEAP-002研究的阴性结果？
郝纯毅教授：LEAP-002[3]的双主要终点OS和PFS并未达到预设的统计学差异的结果，无疑是令学界感到十分意外和惋惜的。实际上，近年来由于肝癌的系统治疗取得了显著进展，对于肝癌而言，在系统治疗后获得转化或降期后进行手术切除是外科领域的研究热点之一。其中，尤其是抗血管生成药物联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌可获得30%左右的ORR，起到了转化治疗作用，为这部分患者提供了手术治疗的机会。
但遗憾的是，此次ESMO年会公布的LEAP-002研究和SHR-1210-III-310研究中的“抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂+免疫治疗”组合均未观察到令人满意的ORR（基于RECIST 1.1的标准的ORR分别为26.1%和25.4%）[3-4]，低于KEYNOTE-524、RESCUE研究以及一些小样本量、探索性研究的ORR数值[2,5]。但以LEAP-002研究为例，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的DCR（81.3%）和DOR(16.6个月)的表现是可观的，较高的疾病控制率意味着病人在转化治疗中更少出现肿瘤进展；较长的疾病缓解持续时间则可以为后续治疗留下较长的窗口期。并且帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的PD率也较低，仅为12.2%，如果用于新辅助治疗则意味着较少的患者会因为疾病进展而失去手术机会。此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合疗法的安全性良好，这同样是肝癌转化治疗或新辅助治疗重要的考量因素之一。但考虑到ORR上的不尽人意，我们期待未来结合详细的亚组分析数据，筛选出可能从帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合获得转化手术机会的人群。总体上，未来外科治疗在“免疫联合抗血管生成药物”方案上的转化人群的选择方面还需进行更多的探索。
Q3：作为内科医生，您认为LEAP-002失利的因素可能有哪些？
周军教授：LEAP-002研究中，与接受仑伐替尼单药相比，接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗PFS和OS虽有改善，但遗憾的是，结果并不具有统计学显著改善意义。可猜测有以下几点因素：
其一，在最终分析中，OS的改善未达到预设的优效性统计学差异，尽管P值0.0227，小于0.025，但研究采用双主要终点设计，PFS消耗了部分α值，预设的OS的P值为0.0185。在首次中期分析中，PFS的改善也未能达到预测的统计学差异，预设的中期分析的P值为0.002，而实际的P值为0.0466。我们不能确定所有的α都分给OS终点就能取得阳性结果，但PFS的检验确实分去了一部分α效能。
其二，LEAP-002研究中帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组的PFS和OS与此前的KEYNOTE-524研究中的表现一致（KEYNOTE-524的中位PFS为9.7个月，中位OS为20.4个月），但对照组仑伐替尼的OS高达19个月，远长于报道的历史数据（如Ⅲ期REFLECT研究中仑伐替尼单药的中位OS为13.6个月）[1-3]。我们猜测这可能与LEAP-002研究中入组的非酒精性肝炎HCC占比、EHS占比、亚洲人群占比、既往接受抗肿瘤治疗比例，以及后续接受抗肿瘤系统治疗患者占比差异有关。
多项研究显示HBV相关HCC患者及亚洲人群从免疫治疗获益更高，相较于SHR-1210-III-301等研究，LEAP-002研究的HBV相关HCC、亚洲人群的比例更低[6,3-4]。此外，Andrea Casadei-Gardini等的一项国际研究显示，非病毒性肝炎的HCC对免疫治疗反应较低，而对仑伐替尼单药反应更佳：接受仑伐替尼和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的OS分别为21.2个月和12.2个月[7]。同时，我们也可以看到相比于REFLECT研究总人群的基线，LEAP-002研究仑伐替尼组大血管侵犯（MVI）比例稍低（15.5% vs 23%），可能也影响了其预后。此外，LEAP-002研究仑伐替尼组中既往接受局部治疗的比例为51.1%，而REFLECT研究中既往接受抗肿瘤治疗的比例为68%，意味着更多的患者更早进入晚期一线治疗，可能也更容易从仑伐替尼中获益。另外，随着近几年晚期肝癌二线治疗选择越来越丰富，为仑伐替尼一线治疗进展后治疗选择加持，使OS越来越长。相比之下，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组合进展后的选择则相对有限。LEAP-002研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组和仑伐替尼单药组分别有44.1%和52.1%的患者进入了后续抗肿瘤治疗中，其中接受免疫治疗的比例两组分别占14.4%和22.8%[3]。以上原因可能最终使得仑伐替尼单药组的总生存优于历史数据。
最后，亚组分析显示，AFP＞400ng/mL和肝外转移的患者具有更好的生存获益。但LEAP-002研究设计时却排除了Vp4的HCC，如若纳入这部分患者，可能取得更好的结果。
图2. ITT人群总生存亚组分析
Q4：如果LEAP-002对照组是索拉非尼，您觉得试验结果会有不同么？
周军教授：LEAP-002的失利并不意味着帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合的失败。众所周知，基于REFLECT研究，仑伐替尼在2018年相继被欧洲EMEA、美国FDA和中国NMPA批准用于一线治疗不可切除HCC，与索拉非尼一同成为晚期肝癌的标准一线治疗方案。但目前达到主要研究终点的III期临床研究都选择了索拉非尼作为对照，而非仑伐替尼。而在REFLECT研究中，仑伐替尼单药对比索拉非尼在OS上存在微弱的优势（13.6 个月vs 12.3 个月；HR=0.92，95%CI：0.79~1.06），PFS上则优势更为突出（7.4 个月vs 3.7 个月；HR=0.66，95%CI：0.57~0.77）[1]。
从证实药物有效性的科学角度来看， A+B vs A的研究设计具有合理性，并且符合监管机构对于联合治疗疗效析因的要求。索拉非尼目前在晚期肝细胞癌是更常见的用于对照的方案，既往III期研究的中位OS绝对值在10.7~15.5个月不等，中位PFS在3.6~5.5个月，ORR在2%~11%；而LEAP-002中仑伐替尼的OS、PFS、ORR绝对值分别为19.0个月、8.0个月和17.5%，从绝对数值上看仑伐替尼的表现更好，但这并非头对头研究比较的结果，我们并不能简单得出换用索拉非尼作为对照就能取得阳性结果的结论；但结合目前的研究数据仑伐替尼相对于索拉非尼很有可能是一个活性更强的对照药物。此外，相较于IMbrave150, SHR-1210-III-310等开放标签设计[6,4]，作为全球多中心的Ⅲ期研究的LEAP-002研究采取了双盲的研究设计，严谨程度更为突出。
总体而言，仑伐替尼仍然是晚期肝癌一线治疗的选择，尤其是LEAP-002研究中对照组的疗效表现，更是进一步稳固了其在HCC一线治疗中的标准地位。我们也期待通过后续的进一步分析，筛选出可从帕博利珠单抗联合仑伐替尼获益的优势人群。
注：帕博利珠单抗尚未在中国大陆获批肝癌适应症；仑伐替尼获批用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者，仑伐替尼尚未在中国大陆获批肝癌新辅助治疗适应症；帕博利珠单抗联合仑伐替尼尚未在中国大陆获批肝癌适应症。
[1] KUDO M,FINN RS,QIN SK,et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients withunresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet,2018,391(10126) :1163-1173.
[2] LLOVET J,SHEPARD KV,FINN RS,et al. A phase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembroli-zumab(PEMBRO)in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC) :Updated results. Annals ofOncology,2019,30(Supplement 5) :747
[3] Primary results from the phase 3 LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2022 ESMO,LBA34.
[4] Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase Ⅲ trial.2022 ESMO,LBA35.
[5] Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:571-580.
[6] Kudo M, Finn RS, Galle PR, et al. IMbrave150: Exploratory efficacy and safety results in patients with hepatocellular carcinoma without macrovascular invasion (MVI) or extrahepatic spread (EHS) treated with atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) or sorafenib (sor). ESMO Virtual Congress 2021; 932P
[7] Andrea Casadei-Gardini, et al.Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: An international study.2022 ASCO,Abs#4069.
审批编号：MI-PD1-3459-CN
过期日期：9/30/2023
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