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【吉聚实例派｜第3期】一例阿伐替尼为KIT D816H耐药突变的胃肠间质瘤患者带来治疗新选择的案例分析

2022年09月16日

病例整理：解放军总医院第六医学中心普通外科杨坤秋主治医师

病例点评：解放军总医院第六医学中心普通外科刘刚教授

目前胃肠间质瘤（GIST）有多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为靶向治疗选择，但耐药始终是临床工作中面临的一个较为棘手的问题，尤其是发生高度耐药突变的患者，其治疗选择十分有限。本期邀请到解放军总医院第六医学中心杨坤秋主治医师分享一例经多次手术和TKI治疗后出现疾病复发、经基因检测发生D816H耐药突变患者的诊治经历，并邀请解放军总医院第六医学中心刘刚教授进行分析点评。

病例介绍

杨坤秋医师

医学博士

解放军总医院第六医学中心普通外科主治医师

参与国家自然科学基金面上项目一项，发表SCI论文2篇，中文核心期刊3篇

患者基本情况

女性，61岁，2016年1月因“胃部反酸、嗳气一周”就诊。既往高血压病史20余年，家族史及体格检查无特殊。2016-01-14腹膜后增强CT提示：肝左外叶与胃体大弯侧可见突出于胃腔外的巨大团块状软组织密度影，呈浅分叶，大小约14x8.7x10.5cm，密度欠均匀，其内未见明确钙化影及脂肪密度影，增强扫描可见不均匀强化，大部分病灶强化不明显，可见不均匀增厚间隔。2016-01-21胃镜下诊断：胃黏膜下肿物、胃黏膜隆起性病变。穿刺活检病理显示组织形态及免疫组化标记符合胃肠间质瘤。免疫组化：CD117（+++），DOG-1（+++），CD34（+++），Ki67标记指数约30%。

2016年1月，初诊

治疗经过

首次手术+伊马替尼治疗

患者接受伊马替尼（600mg/天，印度药，下同）治疗，2016年5月CT显示肝左叶外侧与胃大弯间占位性病变，较2016年3月CT显示体积减小。MDT讨论后考虑肿瘤退缩明显且可切除，建议进行手术治疗。患者于2016年6月接受胃部分切除术，肿瘤大小12×8.5×4.5cm，免疫组化：CD117（-），DOG-1（++），CD34（+++），Ki67标记指数约20%，未行基因检测。患者术后继续接受伊马替尼（400mg/天）治疗，期间进行多次复查，未发现复发迹象。患者于2019年2月自觉痊愈，自行停药。

2016年5月，新辅助治疗后

第二次手术+伊马替尼治疗

2019年7月门诊复查CT显示胃体、胃窦周围，小肠肠管前缘、下腔静脉前方、升结肠中段旁可见多发软组织密度肿块影，约5.2×4.3×5.6cm，考虑转移。患者于2019年7月行剖腹探查、肠粘连松解术、腹腔多发转移瘤切除术。术后病理显示：CD117（++），DOG-1（+++），CD34（+），Ki67标记指数约20%，未行基因检测。术后继续接受伊马替尼（400mg/天）治疗。

2019年7月，首次复发

第三次手术+阿伐替尼治疗

2021年6月患者因“上腹部隐痛不适”再次就诊。腹膜后增强CT提示：肝门旁见分叶状实性肿块，较大截面约8.5×6.3cm，增强扫描病变实性部分呈不均匀明显强化，病变占位效应明显，压迫临近肝实质及胰腺，肝内散在小囊状低密度影，较大位于肝S5段包膜下，直径约1.0cm，考虑肿瘤复发及转移可能。2021年7月行腹膜后肿瘤切除术，术中见肿瘤位于肝下，约10x10x8cm大小，因肿瘤与下腔静脉粘连紧密，出现下腔静脉破裂出血，修补下腔静脉后，近乎完整切除肿瘤。术后免疫组化：CD117（+++），DOG-1（+++），CD34（-），Ki67标记指数20%~30%。基因检测显示KIT外显子11密码子557-559 缺失/插入突变、外显子17 D816H突变。患者术后接受阿伐替尼（300mg/天）治疗。患者于2022年1月复查，未见复发迹象。

2021年7月，第二次复发

第三次术后基因检测结果

2022年1月，复查

复发转移+后续治疗

2022年5月患者复查CT显示肿瘤进展，开始瑞派替尼（150mg/天）治疗，后出现腹痛、腹胀伴恶心、呕吐，伴排便困难，因症状加剧、药物不缓解，再次入院。2022年7月患者出现休克症状，CT显示间质瘤复发、多发种植转移，消化道穿孔。随后转至ICU继续治疗，予以腹腔穿刺引流、抗炎等对症支持治疗2周后病情平稳，转回普通病房。

2022年5月，第三次复发

专家点评

刘刚教授

解放军总医院第六医学中心普通外科主任；研究生导师；解放军总医院第一医学中心普通外科学部副主任医师。

学术兼职：全军结直肠外科专业委员会委员；中国健康管理协会胃肠道肿瘤防治与管理专委会秘书长；中国医师协会肿瘤外科委员会委员；中国医促会胃肠外科分会委员；中国医促会结直肠病学分会委员；国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心咨询专家。

国内知名的胃癌、结直肠癌腹腔镜微创手术专家。具有丰富的临床经验，在腹腔镜胃肠道肿瘤的根治性切除手术、糖尿病腹腔镜胃转流术及袖状胃切除手术方面有较深的造诣。组建多学科综合诊疗（MDT）团队，实现对消化道肿瘤患者的规范化，个体化精准治疗。

该患者的治疗过程比较坎坷，其分别于2016年3月、2019年7月、2021年7月三次进行手术。由于患者在首次手术前接受过伊马替尼新辅助治疗，无法直接进行危险度评估^[1]，但结合肿瘤大小和病理结果，可以预测肿瘤恶性程度以及术后复发风险较高。患者在首次手术后近3年的辅助治疗期间多次复查未出现复发迹象，但在擅自停药后仅5个月便出现复发转移，就该患者而言，足够时长的辅助治疗很有必要。患者于第二次手术后继续接受近2年伊马替尼术后治疗。患者第三次手术难度与风险较高，最终实现最大程度减瘤手术。与众多GIST患者面临的困境类似，患者第二次复发是因为发生了继发性耐药突变。该患者所携带的D816H突变发生在编码KIT激酶活化环的外显子17^[2]，活化环突变会促使构象平衡向活性构象方向转化的速度增加，有研究表明KIT D816H突变发生后，其活化速率是野生型的184倍^[3]，此时的构象不利于伊马替尼等传统Ⅱ型TKI的结合，导致耐药的产生^[2]。既往的研究和专家共识也提示，D816A/G/H/V等突变对包括伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼在内的绝大多数TKI具有耐药性，治疗效果不佳^[4-5]。相比之下，I型TKI阿伐替尼可有效结合激酶的活性构象，抑制KIT活化环突变下的蛋白激活^[6]。体外研究显示，对于KIT外显子11和外显子17突变的伊马替尼耐药GIST，阿伐替尼的肿瘤生长抑制率明显高于其他药物^[7-8]。因此对于该患者来说，阿伐替尼是一个较好的应对耐药的治疗选择，实践也证明患者在发生高度耐药后使用阿伐替尼治疗仍然维持10个月的无复发生存，实属不易。患者最终再次疾病进展可能与进一步发生耐药突变有关，期待相关研究能够探索阿伐替尼在后线治疗中的耐药机制，为GIST患者全程管理提供更多的参考依据。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南（2021版）.

[2] Lillian R. Klug, Jason D. Kent, Michael C. Heinrich. Structural and clinical consequences of activation loop mutations in class Ⅲ receptor tyrosine kinases. Pharmacol Ther. 2018 Nov;191:123-134.

[3] Ketan S. Gajiwala, Joe C. W, George D. Demetri, et al. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 3;106(5):1542-7.

[4] César Serrano, Suzanne George, Jonathan A Fletcher, et al. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer. 2019 Mar;120(6):612-620.

[5] 胃肠间质瘤基因检测与临床应用的中国专家共识（2021版）.

[6] Erica K Evans, Alexandra K Gardino, Christoph Lengauer, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414):eaao1690.

[7] Yemarshet K.Gebreyohannes, Agnieszka Wozniak, et al. Robust Activity of Avapritinib, Potent and Highly Selective Inhibitor of Mutated KIT,in Patient-derived Xenograft Models of Gastrointestinal Stromal Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):609-618.

[8] Jian Li, Jing Gao, Lin Shen, et al. Preclinical model-based evaluation of Imatinib resistance induced by KIT mutations and its overcoming strategies in gastrointestinal stromal tumor (GIST). Am J Transl Res. 2021 Dec 15;13(12):13608-13624.

责任编辑：Marie
排版编辑：Mia