弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的病理亚型，具有复杂性和高度异质性的特征，基于细胞起源分类的分层治疗已无法满足临床需求1。近年来基于遗传学特征的新基因分类研究逐渐深入和成熟，DLBCL已经进入精准诊疗时代2-5。精准分层指导个体化治疗已成为DLBCL临床治疗的未来发展方向，不同基因亚型加入靶向药物的R-CHOP+“X”治疗方案，已成为DLBCL的潜在更优治疗选择。对此，“X魔力学院”诚邀陆军军医大学新桥医院的高力教授、向茜茜教授分享“3例特殊亚型DLBCL诊疗经验”，特邀陆军军医大学新桥医院张曦教授进行点评。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任
中国血液病专科联盟副理事长
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员
陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）血液病医学中心
现任中华医学会血液学分会第十一届委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员会委员
重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家
主要从事淋巴瘤和骨髓瘤等恶性血液病和造血干细胞移植的诊治及研究
陆军军医大学第二附属医院（重庆新桥医院）血液病医学中心
重庆市医学会血液专委会骨髓瘤学组成员
重庆市中西医结合学会血液专委会委员
中南五省慢性淋巴细胞白血病工作组秘书
长期从事淋巴肿瘤的基础及临床研究，以及肿瘤相关血栓的防治
特殊亚型DLBCL患者联合奥布替尼治疗分享
病例1：DHAP+奥布替尼方案治疗MYD88/CD79b双突变-MCD亚型DLBCL患者
本病例为：“奥布替尼联合治疗MYD88/CD79B双突变MCD亚型DLBCL患者”：
· 患者以“左侧腹股沟包块”为初始表现，诊断为：DLBCL（GCB型）。
· R-CHOP方案*8疗程，PET/CT示疾病进展。
· R-DHAP 方案*2疗程，PET/CT疗效评估为SD。
· 行二代测序（NGS）检测，提示CD79b及MYD88突变，提示DLBCL-MCD亚型
· DHAP+奥布替尼方案*4疗程，PET/CT疗效评估完全缓解（CR）。
· 奥布替尼单药维持至今，疗效持续CR。
【男性，66岁】
· 因“双侧腹股沟、颈部出现多个包块”入院。
病例简介
· 2015年无明显诱因出现左侧腹股沟包块。
· 2019年9月3日双侧腹股沟、颈部出现多个包块，外院行左侧腹股沟淋巴结穿刺活检，弥漫大B细胞淋巴瘤。
诊断：
· DLBCL（GCB型），分期Ⅲ期， IPI评分2分。
治疗过程
· 2019年12月18日起外院给予 R-CHOP*8疗程。
· 颈部及腹股沟包块明显缩小，疗效评价疾病稳定（SD）。
· 2020年12月22日PET/CT示疾病进展（图一）。
· 颈部及腹股沟包块再度增大、多维尔评分4分。
疾病进展：1.左侧颈V区、左锁骨上区、纵隔（2L、5、7）、脊柱左侧、右上臂肌间隙内、腹膜后、腹主动脉旁、双侧髂血管旁、盆腔双侧壁及左侧腹股沟淋巴结肿大，部分融合成团；2.FDG代谢增高，结合病史考虑淋巴瘤。
图一：2020年12月22日PET/CT检查
· 2021年1月3日起给予R-DHAP*2疗程。
· 2021年2月15日对比2022年12月22日PET/CT检查，疗效评估为SD。
· 为进一步诊治就诊于我科，完善左侧腹股沟淋巴结活检：DLBCL（GCB型）。
· 诊断弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB型 复发）。
· 2021年2月23日NGS检测示CD79b及MYD88突变，考虑MCD亚型。
· CD78b(p.Y196sb) 检测结果：一级变异 变异比例为：75.02%
· MYD88（p.L265P）检测结果：一级变异 变异比例为：39.49%
· 2021年2月24日起给予DHAP+奥布替尼*4疗程。
· 2021年6月25日PET/CT疗效评估CR（图二）
· PET/CT示：1.双侧颈部、右侧锁骨上窝、双侧腋窝、纵膈、右侧心膈角区、右侧膈脚后间隙、腹主动脉周围、双侧血管旁、双侧腹股沟区多发淋巴结影，部分FDG摄取轻度增高；2.肝脏、脾脏未见异常FDG取增高灶；3.以上均提示肿瘤活性受抑制，多维尔评分2分。
图二：2021年6月25日PET/CT检查提示肿瘤活性受抑制
· 患者拒绝继续化疗及自体造血干细胞移植，7月5日奥布替尼单药维持至今，疗效持续CR。
病例2：R-CHOP+奥布替尼方案治疗CD79b单突变MCD亚型DLBCL患者
本病例为：“奥布替尼联合治疗CD79b单突变DLBCL一例”：
· 患者以“左侧大腿内侧包块”为初始表现，诊断为：DLBCL（non-GCB型）。
· R-CHOP方案*1疗程后，NGS检测示CD79b单突变。
· 更换为R-CHOP+奥布替尼方案*3疗程。
· PET/CT示全身未见明显肿大淋巴结，多维尔评分2分，疗效评估CR。
· 奥布替尼单药维持至今，疗效持续CR。
【女性，72岁】
· 因“左侧大腿内侧包块增大”入院。
病例简介
· 2020年10月无意间发现左侧大腿内侧包块(2cm*2cm)。
· 2021年1月底自觉包块变大，2月4日于外院行淋巴结切除。
诊断：DLBCL。
· 2021年3月来我院就诊。
诊断：
· DLBCL（non-GCB型），分期Ⅲ期，IPI评分2分。
· NGS检测：CD79b突变。
治疗过程
· 2021年3月8日起给予 R-CHOP *1疗程。
· 2020年3月25日NGS检测示CD79b突变。 CD78b(p.L199P) 检测结果：一级变异 变异比例为58.40%。
· 2021年4月1日起给予R-CHOP+奥布替尼 *3疗程。
· 2021年6月30日PET/CT示全身未见明显肿大淋巴结，多维尔评分2分，疗效评估CR（图三）。
图三：2021年6月30日PET/CT提示全身未见明显肿大淋巴结
· 患者拒绝继续化疗，7月15日开始奥布替尼单药维持至今，疗效持续CR。
病例3：DHAP+奥布替尼方案治疗MYD88单突变MCD亚型DLBCL患者
本病例为：“奥布替尼联合治疗MYD88单突变DLBCL一例”：
· 患者以“左侧乳房包块”为初始表现，诊断为：DLBCL（GCB型，伴有“双表达”）。
· R-ECHOP方案*4疗程，疗效评估部分缓解（PR）。
· R-CHOP+MTX方案*2疗程，提示病灶仍有活性，多维尔评分3分。l 自体干细胞移植（ASCT）。
· 1月后复查PET/CT示疾病进展，行左侧乳腺放疗。
· R-DHAP 方案治疗1个疗程。
· NGS检测示MYD88单突变，替换为DHAP+奥布替尼方案3个疗程。
· PET/CT疗效评估CR。
· 奥布替尼单药维持至今，疗效持续CR。
【女性，39岁】
· 因“左侧乳房包块增大”入院。
病例简介
· 2019年7月无明显诱因出现左侧乳房包块(2cm*1cm) 。
· 2019年10月23日就诊于外院行左侧乳腺肿物粗针穿刺活检，DLBCL，GCB型，伴有C-MYC/BCL-2双表达，住院过程中左乳包块增大(14cm*12cm)。
· 2019年11月9日来我院就诊。
诊断：
· DLBCL（GCB型，伴有“双表达”），分期IV期， IPI评分2分。
· MYD88单突变。
治疗经过：
· 2019年11月10日左乳包（14cm*12cm），给予 R-ECHOP *4疗程。
· 2020年3月11日左乳包块(4.8cm*4.5cm*1.6cm)，中期疗效评估为PR，给予R-CHOP+MTX *2疗程。
· 2020年3月24日PET/CT示(图四)：淋巴瘤治疗后，左侧乳腺结节。（2.09cm×1.35cm），FDG代谢增高，提示病灶仍有活性，余部位未见异常摄取，多维尔评分3分。
图四：2020年3月24日PET/CT
· 2020年6月17日行ASCT。
· 2020年8月5日复查PET/CT示疾病进展。
· 2020年9月行左侧乳腺放疗。
· 2020年12月18日起给予R-DHAP *1疗程。
· 2020年12月28日NGS检测示MYD88单突变。
· MYD88 (p.V217F)单突变 检测结果：二级变异 变异比例为38.68%。
· 2021年1月15日起给予DHAP+奥布替尼 *3疗程。
· 2021年4月8日PET/CT（图五），疗效评估CR。
· 同前次PET-CT（图五）比较左侧乳腺结节影(大小约2.75cm*1.47cm)，FDG代谢增高，对比2020-8-5PET/CT图像病灶稍减小，活性降低。
图五：2021年4月8日PET/CT提示左侧乳腺结节，对比2020年8月5日PET/CT病灶稍减小，活性降低
· 患者拒绝继续化疗，4月15日开始奥布替尼单药维持至今，疗效持续CR。
精准分型指导DLBCL治疗是未来的方向，MCD亚型作为预后最差的分子分型结果，五年总生存（OS）率仅为26%，此类患者应充分考虑尽早进行R-CHOP+“X”样的分子分型指导下的联合治疗方式。2020年cancer cell发表的7分法相关介绍，提及MCD亚型/BN2亚型与BCR信号通路激活有关，因此BTK抑制剂奥布替尼针对此类患者可能获益；并且MCD亚型当中存在MYD88/CD79b双突变的经典特征外，也存在MYD88或CD79b单突变的情况，还存在种子基因（MYD88/CD79b）均未突变的情况。
我院3例双突变与单突变的DLBCL患者采用奥布替尼联合化疗的治疗方案均获得很好的疗效，在3-4个月的疗效评估中实现CR，并且无新的安全性信号发生，当前，针对分子分型指导下的DLBCL精准诊疗研究数据有限，未来仍需进一步探索。
对于不同亚型的DLBCL患者，可选择合适的R-CHOP+“X”方案。MCD、BN2、N1分型的患者可考虑联用具有高度选择性的BTK抑制剂奥布替尼。
上述三个病例实战性解答了MCD亚型（MYD88或CD79B单突变、以及MYD88和CD79B双突变）DLBCL接受奥布替尼治疗的疗效情况。奥布替尼具有最佳激酶选择性，不抑制ITK激酶的IC50值，不影响利妥昔单抗的ADCC效应，有望成为联合治疗的最佳配伍。
未来，也期待探索奥布替尼用于真实世界联合治疗的疗效与安全性的大样本量Guidance02研究公布结果。
1. Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Volume 2 (rev ed 4). Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 2017.
2. Laurie H. Sehn et al. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):842-858.
3. L M Staudt et al. Nature. 2000 Feb 3;403(6769):503-11.
4. L M Staudt et al. N Engl J Med. 2018 April 12;378(15):1396-1407.
5. Wilson WH, et al. Cancer Cell. 2021 Dec 13;39(12):1643-1653.e3.
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