首页 > 文章详情

【JCO】AA和PNH克隆进展的临床与分子因素

2022年09月14日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

再生障碍性贫血（AA）是典型的骨髓（BM）衰竭综合征，表现为自身免疫性全血细胞减少。造血干细胞移植（HSCT）是年轻患者的治疗选择，老年患者和缺乏合适供体患者则采用免疫抑制治疗（IST）。然而幸存者出现骨髓肿瘤（MN）和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆进展的风险较高。这项大型回顾性研究对来自多中心国际队列的1008例AA和PNH患者的迟发克隆并发症进行了全面研究，结果显示AA的sMN风险与疾病严重性、缺少治疗反应和患者年龄相关，sMN具有高危形态学、核型和分子特征，获得性体突变复杂且仍未充分了解，因此给治疗带来极大影响。。

研究背景

50年前就有专家认为AA、PNH和低增生白血之间可能存在某种关联。回顾性研究显示，高达20%接受IST治疗的AA患者可能发展为骨髓增生异常综合征（MDSs）或急性髓系白血病，且缺少明确的临床预测因素，预后不佳。正如使用粒细胞集落刺激因子一样，最近开始关注血小板生成素受体激动剂是否增加克隆进展的发生，强调了鉴别此类致死并发症预测因素的重要性。

单核苷酸多态性阵列核型分析和二代测序（NGS）揭示，不同时间点（诊断与随访）的AA和PNH的体细胞突变频度（5%-72%）、受累基因数量以及不同检测技术（靶向测序和全外显子测序）结果变化较大。除了导致PNH克隆的PIGA突变，最常见的突变基因包括DNMT3A、ASXL1和BCOR/L1，但其对AA和PNH克隆的动态影响远未明确。AA免疫攻击后生存的HSCs稀少，此时具有生存优势的突变如PIGA或髓系驱动打击（如RUNX1和SETBP1）可能获得克隆优势（如预先已存在）。

观察性结果表明，继发髓系肿瘤（sMNs）的发病机制可能与克隆造血（CH）有关，其特征是具有MDS相关的典型MN体突变，低负荷突变可能只是暂时性事件，对后续进展无作用，而其他突变则可能持续存在并预示着疾病进展，这让人想起健康个体的不确定潜能的CH（CHIP）或意义不明的克隆性细胞减少。

与白血病驱动突变不同，在AA免疫介导攻击下产生PIGA逃逸表型。克隆性逃逸理论假设，除非T细胞介导的免疫攻击选择性地靶向PIGA野生型HSCs，否则PIGA突变HSCs不会在维持BM造血中发挥明显作用。同样AA中发现的人类白细胞抗原（HLA）基因组区域的体突变打击，与应激BM的免疫逃逸相关，这与癌症中观察到的结果相似。

研究方法

这是一项多中心回顾性队列研究，共纳入1008例患者（中位随访8.6年），诊断为AA和PNH，用以评估与克隆进展相关的临床和分子因素。

研究结果

一线移植的117例患者未发生克隆性并发症（sMN或继发PNH），非移植患者sMN的10年累积发生率11.6%。重型AA、高龄、免疫治疗缺少反应与sMN风险增加独立相关，非重型AA患者中未经治疗者的风险最高（图1）。从AA到sMN的时间为4.5年，94例患者发生sMN，5年OS为40%，与sMN发病时骨髓原始细胞独立相关。高危骨髓增生异常综合征（del7/7q、ASXL1、SETBP1、RUNX1和RAS途径基因突变）是最常见的改变（图2）。从基线至进展的克隆动态改变横断面研究显示，PIGA/人类白细胞抗原损害随时间减少，逐渐被髓系打击克隆替代（图3）。PIGA和BCOR/L1突变携带者sMN 进展风险较低，而髓系驱动损害提示进展风险较高。

图1 发生率以及影响恶性进展因素的研究

图2 恶性进展的特征

图3 AA的克隆动态变化

研究结论

AA诊断后的10年中，1/5接受IST治疗患者经历迟发克隆性并发症（如sMN和继发PNH）。早期X染色体失活和核型分析表明，大量AA病例存在CH，可能是克隆进展风险增加的前驱信号。这些克隆性细胞遗传学异常中，7号染色体部分或全部缺失最常见且最令人担忧，NGS的应用进一步强调了CH在AA中的广泛存在，就此提出了多种AA寡克隆性的假说，包括正常HSC池缩减、旁观CHIP样现象、异常克隆引发的免疫肿瘤监视反应。由于AA的罕见性和sMN进展的长期性，相关问题并未得到充分解决。

这项研究精确的预估了迟发性克隆并发症的发生率、时间、临床相关性以及对IST的反应。此外这项大病例队列中位随访8.6年，因此能够描述sMN进展的临床和遗传特征。研究证实，诊断时年龄较大是恶性进展的独立危险因素，儿童AA的CH发生率较低，年龄较大AA可能已携带年龄相关体突变，经多轮IST选择，寡克隆相对于正常HSCs具有更强的适应性优势。另一方面，老年低增生MDS（无过多原始细胞）的鉴别诊断很重要，与治疗相关MN的理论相似，优先选择预先存在的克隆。与既往研究一致，这项研究发现老年患者存在髓系细胞打击预示着sMN进展。ASXL1和RUNX1基因的获得突变可增强HSC自我更新能力，在免疫应激造血情况下为克隆去除提供机会。

除年龄外，对标准IST反应不良也与髓系进展风险增加独立相关，通常伴有多线治疗失败病史。任何情况下，AA免疫反应背景下的CHIP进展、年龄相关的CH加速或达尔文选择现象可用于解释年龄和IST反应与髓系进展的关系。可以推测，2个发病年龄不同的患者（如20和60岁），相同的突变可能具有不同的预后意义。除生物学意义外，治疗选择强烈受年龄影响，接受HSCT的患者可能由于BM造血的改善而免于发展为sMN（如从AA的寡克隆到HSCT后的正常多克隆）。这是非移植时sMN成为典型问题的原因，因为IST（所谓的瓶颈效应）后患者的造血再扩张重塑了克隆轨迹变化，增加HSCs复制数量时不可避免的增加BM压力/端粒磨损，如果已存在突变（选择最合适的克隆）就会产生优势克隆。

这项研究表明，AA向sMN进展时具有独特的分子特征，不同亚组具有不同的细胞遗传学和分子特征。7号染色体的高频异常、ASXL1、RUNX1和SETBP1突变，这些改变与源自AA免疫压力（PIGA和HLA突变）的其他改变的动态变化显示了克隆进展的特殊特征，不同于其他MN亚型。值得注意的是，与原发或治疗相关MN相比，单体7或del（7q）sMN病例的进展时间更短，与del（5q）或TP53改变的相关性趋于更低。研究发现，初诊后5年内发展为sMN的多数病例携带7号染色体改变。最近发现，上述基因的特征（ASXL1、RUNX1和SETBP1）与儿童SAMD9/SAMD9L综合征以及其他先天性BM衰竭综合征的sMN、自体HSC移植或化疗后发生以及基因治疗后造血扩张时的MN相关。

总之，研究认为AA恶性进展可能源于自身免疫攻击导致机体对免疫抑制发生错误反应，因此要密切监测AA患者的BM涂片和细胞遗传学测，随访期间应定期进行深度靶向NGS以获得相关信息，便于早期干预。尽管MDS形态学进展和单体7是讨论移植的重要因素，但孤立分子改变作为移植指征目前仍有争议（TP53突变除外），必须同时参考年龄、是否有可用的供体以及对IST治疗反应等变量进行合理解释。

参考文献

Gurnari C, Pagliuca S, Prata PH, et al. Clinical and Molecular Determinants of Clonal Evolution in Aplastic Anemia and Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. J Clin Oncol. 2022;JCO2200710. doi:10.1200/JCO.22.00710

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2022年09月15日

陈二林

南通大学附属医院 | 胃肠外科

再生障碍性贫血（AA）是典型的骨髓（BM）衰竭综合征，表现为自身免疫性全血细胞减少