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张同梅教授：EGFR-TKI用药选择不存在通用解，针对21 L858R达可替尼可作为优选

2022年09月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，国内市场上EGFR-TKI已经三代同堂，从一代至三代的8款EGFR-TKI涵盖了晚期EGFR型非小细胞肺癌治疗的一线至后线，如何决定最佳选择为患者带来更大获益是临床工作者思考的难题。为此，【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京胸科医院张同梅教授与我们分享在EGFR-TKI用药选择上的经验，并通过实际病例说明如何为患者进行个体化用药选择。

张同梅

主任医师、综合科主任、硕士研究生导师

首都医科大学肿瘤学系委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会主任委员
北京健康促进会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会第一届肺癌专委会委员
北京抗癌协会早癌筛查委员会第一届青年委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专委会常委
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员委员
北京健康科普专家
JCO中文版肺癌专刊青年编委
首都卫生发展专项项目评审专家
教育部硕士论文评审专家

EGFR-TKI应考虑个体差异不存在通用解，2+3模式或可为患者带来长久获益

张同梅教授：临床诊疗中，一些患者、家属和临床工作者都会有疑问，已经三代同堂的多款EGFR-TKI均已经进入了医保，可及性非常好，但是到底应该如何选择呢？其实不同的EGFR-TKI，哪怕同为一代、二代或三代，在药物结构、疗效等方面也存在差异。因此，针对患者的个体化状态进行药物的选择，或许对于一位患者来说某种药最合适，但是对于另一位患者来说另一种药物才更合适。临床选择时需结合患者临床特征、突变亚型（是否具有合并突变等）及经济状况等综合考虑，我认为不应该对所有患者都选择相同的一种药物治疗。

目前虽然EGFR-TKI已经发展至了第三代，但实际临床应用中，我相信也并非所有医生都会完全将第一代、第二代抛开，直接使用第三代的，具体的用药选择还需要考虑患者的肿瘤负荷、远端转移情况、器官功能情况、心肺状况等去选择，给予患者个体化治疗，并不是在三代药物可及的情况下就不需要考虑一代、二代。其实也有一些患者接受一代TKI治疗获益较多，但整体上在无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）两项关键指标上尚不如以达可替尼为代表的二代TKI及三代TKI。临床实践中在一线使用三代TKI需要面对的问题是可能后线无药可用，目前由于三代TKI耐药机制复杂，四代TKI研发非常困难，因此有一种治疗模式是将二代TKI如达可替尼应用于前线，其耐药机制多数为T790M突变，这时仍可序贯使用三代TKI，使患者可接受更长时间的靶向治疗。相信未来随着靶向研究的进步，我们将为患者带来更长的PFS及OS获益。

不同突变位点靶向治疗疗效有别，达可替尼可作为21 L858R用药优选

张同梅教授：不同EGFR突变位点的用药选择是学术会议上反复讨论的一个问题。早年间我们认为19外显子缺失与21外显子点突变同属EGFR敏感突变，用药机理应当一致，但是随着患者数据的长时间积累，我们发现19del与21 L858R虽然都属于EGFR敏感突变，但是针对靶向治疗的反应差别很大，应当属于两类疾病。其中，21 L858R患者相对来说预后更差，且可能会合并突变，为靶向治疗带来难题。

目前国内各类指南、共识对于21 L858R突变优先推荐达可替尼。达可替尼作为二代EGFR-TKI，在其上市III期临床研究ARCHER 1050中，头对头对比吉非替尼取得了不错的疗效，PFS对比为14.7个月vs.11个月，OS对比为34.1个月vs.27个月，在两项重要指标中都观察到获益，我认为这个数据非常出色，甚至可以与三代TKI媲美。同属二代TKI的阿法替尼在临床研究中就没有得到这么惊艳的数据。另外，ARCHER 1050纳入的425名患者中，约70%都是亚洲患者，其中很大部分都是中国患者，在这部分患者中，达可替尼组的PFS获益（18.4个月vs.11.1个月）与OS获益（32.5个月 vs. 24.9个月）更加突出，早些年有句笑谈，“EGFR-TKI是上帝送给亚洲人的礼物”，从ARCHER 1050研究看来，亚洲人群确实在PFS和OS上获益较总体人群更多。

2020年，在吴一龙教授组织的第17届肺高峰论坛上，他也根据EGFR患者突变亚型、药物可及性、疗效及安全性等因素考虑，推荐达可替尼作为EGFR 21 L858R的用药优选。

达可替尼用药实际病例分享，个体化用药为患者带来长久获益

张同梅教授：在ARCHER 1050研究中，有患者因不良反应而减量，但从后续分析看来，减量并不会影响到患者的OS获益。而在我的临床实践中，也曾对达可替尼的安全性进行过观察，该药上市三年多来，在我们的患教工作推进及密切随访下，达克替尼整体的安全性可控。

我印象中在2019年时，该药上市不久，有一位年逾七旬的身材瘦小的老人确诊为EGFR 21 L858R突变型NSCLC，她的孩子也从事医疗行业，因此对新药进展较为关注，就选择了达可替尼。作为一款初上市新药，我们也很关心如此高龄的患者对药物的耐受性，最初从4mg 5mg的剂量用起，直至最后加到30mg，至今该患者仍在服用达可替尼，疾病保持稳定，也没有严重的不良反应。后来还有一位年纪更大的老人，最初治疗期间就住在医院附近，保持了积极的随访，主要出现的不良反应为甲沟炎和腹泻，腹泻程度较轻，总体耐受性也较好，目前服药一年多，病情较为稳定。

还有一位我印象很深的患者，首先接受一代TKI治疗，耐药后未查出T790M突变，擅自服用三代TKI仍然进展，随后只能接受化疗，但患者无法耐受化疗，做了四个周期后拒绝接受余下的化疗，回家休养，结果再来复查时检测出了21 L858R突变，我们就和家属讨论再尝试一下靶向治疗，患者经济情况比较困难，但是当时达可替尼已经进入了医保目录，我就为他开出了处方。两周后患者来复查，胸痛症状得到了明显的缓解，目前仍然在接受治疗。这名患者提示我靶向治疗失败后，再接受几个疗程化疗，再换回靶向治疗，患者仍可从治疗中获益。

在学术会议中我也有了解过一些从三代TKI后又返回二代TKI的个例，因此我认为对于21 L858R突变型患者来说，达可替尼这款EGFR-TKI整体疗效较好，不良反应方面从小剂量开始服用，逐渐加量，患者基本可耐受，不良反应大多维持在3级以下，最常见的为皮炎和腹泻。临床实践中我们临床工作者应当考虑不同药品间的作用机制差异及患者个体差异，选择最合适的用药使患者获益最大化，并通过合理的序贯用药达到患者PFS和OS延长的最终获益。

达可替尼进入医保惠及更多患者，期待为每位患者进行个体化诊疗

张同梅教授：达可替尼进入医保目录将会为EGFR阳性NSCLC患者的诊疗格局带来改变，特别是针对21 L858R点突变的用药选择。当药物进入医保后，用药可及性大大提高会有更多患者有机会从靶向治疗中获益。其次，实际用药中除疗效外我们还应关注不良反应的管理。

我相信随着临床经验的积累及对每款药物的结构、作用机制认识的加深，我们可以更好地为每位患者找到更加精准、个体化的治疗方案，使患者可以从治疗中长久获益，达到生存期的延长。我想这对于患者及我们临床工作者来说都将是非常重要的一步。

责任编辑：TY
排版编辑：Mikasa