作为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼已于2021年11月25日获得中国NMPA的上市批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成人患者。TKI是CML患者的一线用药选择，但长期以来TKI的耐药问题始终困扰着临床CML患者的治疗。近期，北京大学人民医院黄晓军教授及其团队于国际著名肿瘤学术期刊Journal of Hematology＆Oncology发表奥雷巴替尼治疗TKI耐药的伴有T315I突变CML-CP或CML-AP患者的Ⅰ/Ⅱ期研究结果。在该研究中，奥雷巴替尼展现出良好的疗效和安全性表现，有望打破中国TKI耐药（携T315I突变）CML患者的治疗瓶颈。【血液肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，让我们一起验证奥雷巴替尼在该领域中的治疗潜力！
研究背景
TKI的出现彻底改变了CML的治疗模式，但TKI耐药仍是CML患者治疗失败的原因和难题之一。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，T315I突变是最常见的类型，伴有T315I突变的耐药CML患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。在第三代（3G）TKI（如普纳替尼）出现之前，BCR-ABLT315I突变与疾病快速进展和患者生存期有限相关。
对于携带BCRABL1T315I突变的患者，目前建议使用普纳替尼和变构BCR-ABL1[特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）]抑制剂阿西替尼。然而，仍有相当一部分患者无法达到预期的治疗结局。尽管进行了剂量优化，药物相关不良事件（AE）也是一个巨大的挑战，包括使用帕纳替尼时发生的动脉闭塞性事件。此外，普纳替尼和asciminib尚未在全球范围内获批。因此，迫切需要开发一种有效且耐受性良好的替代TKI。
奥雷巴替尼（HQP1351）是一种新型、小分子、口服给药的3G BCR-ABL抑制剂，设计采用 scafold-hopping策略，最终形成广泛的供体-受体氢键网络。创新TKI对野生型和突变型BCR-ABL1均表现出强效体外抑制活性（IC50 0.5 nM），并增强CML细胞的细胞周期停滞和凋亡。在异种移植和同种异体移植动物模型研究中，奥雷巴替尼还诱导了表达野生型和突变型BCR-ABL1（包括T315I）的皮下CML细胞消退。
本研究旨在评估奥雷巴替尼在TKI耐药的CML慢性期或加速期（CML-CP或CML-AP）患者中的疗效、安全性和药理学。
研究方法
这是一项两部分、开放性、Ⅰ/Ⅱ期研究。第1部分是使用标准设计的Ⅰ期“3 + 3”剂量递增和扩展研究，连续11个队列的TKI耐药CML患者接受隔日（QOD）口服一次奥雷巴替尼，递增剂量范围为1~60 mg。在患者入组下一个队列前，评估每个队列28天为一治疗周期的安全性，以确定最大耐受剂量（MTD）或第一个周期期间不超过33.0%的患者发生剂量限制性毒性（DLT）的剂量。Ⅰ期研究的主要研究终点是推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。
第2部分是一项Ⅱ期研究，在T315I突变CML-CP和CML-AP患者中评估了RP2D下奥雷巴替尼的疗效和安全性。Ⅱ期研究的主要研究终点是CML-CP患者的主要细胞遗传学缓解（MCyR）和CML-AP患者的主要血液学缓解（MaHR）。
本研究第1部分和第2部分之间存在另外两个主要差异：(A)第1部分入组了具有一系列 BCR-ABL1基因型的患者，而第2部分仅入组了T315I突变的患者；(B)第1部分入组了接受≥三线（3L）治疗的患者。而第2部分还包括了接受二线（2L）TKI治疗的患者。
研究结果
1.患者特征
2016年10月26日至2019年10月08日期间，研究共入组了165例患者：127例CML-CP患者和38例CML-AP患者。110例（66.7%）患者为男性。中位年龄为42（范围：20~74）岁。共有30例（18.2%）患者既往接受过1种TKI，90例（54.5%）既往接受过2种TKI，45例（27.3%）至少接受过3种TKI。患者从诊断到接受奥雷巴替尼治疗的中位时间为1.6年，其中28例经Sanger测序鉴定为T315I突变。
2.Ⅰ期研究
2016年10月26日至2018年12月12日期间，共有101例TKI耐药CML患者入组Ⅰ期研究。在这101例患者中，86例患者为CML-CP，15例为CML-AP。
在11个剂量队列（1~60 mg QOD，28天为一个周期）中，剂量低于60 mg时未观察到DLT。60mg队列中，3例患者中有2例发生DLT，包括1例G4血小板减少症和1例心肌损伤，导致剂量中断。在剂量递增的33例患者中，MTD为50 mg。基于初步安全性和疗效结果，研究扩展了30、40和50 mg QOD剂量队列。最后，将RP2D确定为40 mg QOD。
确定RP2D后，于2019年4月26日至2019年10月08日在中国10家研究中心启动了2项关键性研究，分别入组了41例T315I突变CML-CP患者和23例 T315I 突变CML-AP患者。超过60%的患者接受了二线治疗。
3.1患者分布
截至2021年9月30日，中位随访34.3（4.8~58.6）个月。共有114例（69.0%）患者以20(n=11)、30(n=44)、40(n=48)或50 mg(n=11)QOD的剂量继续接受治疗（表1）。
表1.患者分布
86例（52.1%）患者因AE而中断治疗，包括58例（45.7%）CML-CP患者和28例（73.7%）CML-AP患者。中位治疗中断次数和持续时间为分别为2（1~11）天和56（1~421）天。
50例（30.3%）患者因AE降低剂量，包括36例（28.3%）CML-CP患者和14例（36.8%）CML-AP患者。导致剂量降低的最常见AE为重度血小板减少症（15.8%）。51例患者因CML进展（9.1%）、AE（7.9%）、治疗失败（7.0%）、撤回知情同意（4.8%）或死亡（1.8%）而中止治疗。
3.2安全性
中位治疗持续时间为30.7（1.2~58.6）个月。所有165例患者均发生了至少1起TRAE，其中79.4%为3/4级。最常见的非血液学TRAE是皮肤色素沉着，见于84.2%的患者，其中2例经病理确诊为雀斑样痣，其次是高甘油三酯血症、蛋白尿、高胆红素血症、低钙血症和肝转氨酶升高。这些TRAE的中位发生时间为70（1~1,315）天。
在中位治疗11个月（0.03~53个月）时，在32.1%的患者中观察到可能与奥雷巴替尼相关的心血管事件（CVE），包括高血压、心包积液、室性期外收缩、室上性期外收缩或房颤、视网膜静脉闭塞或心悸，以及心绞痛、心律失常、房性心动过速、心脏肥大、脑缺血和/或脑梗死。CVE患者的中位年龄为43（20~74）岁，包括2例有高血压病史的患者和3例有既往糖尿病的患者。所有CVE患者均需要暂停奥雷巴替尼治疗，并接受特定疾病治疗。除1例患者因急性心肌梗死（MI）停药和1例患者死于心包积液外，大多数患者恢复或得到改善，并以较低剂量继续接受奥雷巴替尼治疗。
骨髓抑制倾向于早期发生，中位发生时间为28（4~676）天，中位持续时间为36（7~718）天。大多数在暂时暂停治疗或支持治疗（包括血小板或红细胞输注或剂量调整）后消退。共有11.5%的患者接受血小板输注，9.7%的患者接受红细胞输注。除皮肤色素沉着和蛋白尿外，随访期间TRAE的发生率随时间下降（图1）。严重AE（SAE；≥1%的患者）包括血小板减少、贫血、肺炎、发热或房颤；以及急性MI、胆石症、心包积液、上呼吸道感染和尿路感染。大多数SAE在暂时暂停治疗或降低剂量后消退，75例（46.0%）患者在中位5个月（1~36个月）时消退。
图1. TRAE随时间的发生率变化
3.3疗效
CML-CP
自开始接受有效剂量（≥30 mg QOD）后，126例可评价CML-CP患者的中位随访期为37（7~58）个月。所有84例无基线CHR的患者均达到该终点。
在121例基线时无MCyR的患者中，分别有79.3%和69.4%在中位3个月（3~36）和3个月（3~37）时达到MCyR和CCyR。126例接受奥雷巴替尼治疗的患者中，55.6%达到MMR， 44.4%达到MR4.0，38.9%达到MR4.5。细胞遗传学和分子学缓解率随时间增加而增加（图2A）。
图2. 慢性期(A)和加速期(B)的累积应答发生率
MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的累积3年发生率分别为78.6%、69.0%、55.9%、43.5%和38.6%。3年时持续MCyR、CCyR和MMR的概率分别为77.3%、72.2%和76.0%。共有5例患者进展为CML-AP（n=4）或CML-BP（n=1）。7例患者死亡。3年PFS率和OS率分别为92.0%和94.0%（图3A）。
图3. 慢性期(A)或加速期(B)的PFS和OS
CML-AP
自开始接受有效剂量后,中位随访时间27（5~56）个月。在37例无基线MaHR的患者中，29例（78.4%）在中位3个月（1~7个月）时达到研究终点；27例（73%）在中位3个月（1~14个月）时出现CHR。在38例无基线MCyR的患者中，18例（47.4%）在中位3个月（1~9）和4个月（1~15）时达到MCyR和CCyR。分别有44.7%和36.8%的患者达到MMR和MR4.0， 34.2%患者达到MR4.5。细胞遗传学和分子学缓解率随时间增加而增加（图2B）。
达到MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的3年累积发生率分别为47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%。3年时持续MCyR和CCyR的概率分别为86.0%和71%。共有11例CML进展至急变期，4例患者死亡。
3年PFS率和OS率分别为60.0%和71%（图3B）。
3.4通过Sanger测序根据BCR-ABL1突变状态确定的缓解
在通过Sanger测序评估的4个CML-CP亚组中，T315I单一突变的患者达到MCyR（85.3%）、CCyR（76.0%）、MMR（68.7%）、MR4.0（59.3%）和MR4.5（54.7%）的3年累积发生率最高；无BCR-ABL1突变的患者MCyR（59.1%）、CCyR（50.0%）、MMR（9.1%）、MR4.0（4.5%）和MR4.5（0）的累积发生率最低（4个亚组间P值均< 0.0001；图4A）。
在CML-AP患者中，T315I单一突变患者的2年累积MCyR或CCyR（各60.0%）、MMR(52.0%) 和MR4.0或MR4.5（各40.0%）的发生率也最高；其次是同时伴有T315I和其他突变的患者，MCyR、CCyR或MMR（各33.3%）、MR4.0（22.2%）和MR4.5（11.1%）。入组时无BCR-ABL1突变或有其他突变的患者未见细胞遗传学或分子学缓解（图4B）。
在多变量分析中，研究入组前的BCR-ABL1突变状态与获得CCyR（P=0.02）、MMR（P=0.006）、MR4.0（P=0.006）和MR4.5（P<0.0001）的较高累积发生率独立相关。与无突变或其他突变状态相比，T315I单一突变表现出更高的应答（或往该方向发展的趋势）。此外，从CML诊断至奥雷巴替尼治疗的时间间隔较长、CML-AP（而非CML-CP），以及既往TKI治疗较多，与细胞遗传学和分子学缓解率较低显著相关。
图4. 使用Sanger测序，按慢性期(A)或加速期(B)的基线BCR-ABL1突变状态分类的缓解
3.5根据BCR-ABL1突变状态通过NGS确定的缓解
通过NGS按BCR-ABL1突变状态分层的治疗反应结果与Sanger测序的结果相似（图5）。在12例（7例CML-CP和5例CML-AP）复合突变患者中， 67.0%发生含T315I的复合突变。
共有58.0%的患者达到MMR，25.0%达到MR4.5。至末次随访日期，3例患者进展至CML-AP或CML-BP并死亡，7例仍在接受奥雷巴替尼治疗，其中1例为CCyR，2例分别为CHR、MMR或MR4.5。
在多变量分析中，研究入组前的BCR-ABL1突变状态与达到MMR（P=0.002）、MR4.0（P< 0.0001）和MR4.5（P<0.0001）的累积发生率独立相关。T315I单一突变也与较高的分子学缓解率显著相关；除无突变外，复合突变与其他突变状态相当；无突变与较低的缓解率相关。此外，从 CML诊断至奥雷巴替尼治疗开始、CML-AP（而非CML-CP）、更多既往TKI治疗和年龄增长的时间间隔更长，与细胞遗传学和/或分子学缓解率更低显著相关。
图5. 使用新一代测序技术，按照慢性期(A)或加速期(B)的基线BCR-ABL1突变状态分类的缓解
3.6药代动力学和药效学
基于治疗第1天和第27天的血浆浓度-时间曲线，奥雷巴替尼药代动力学呈线性，平均终末消除半衰期值（17.5-36.5 h）非常适合QOD给药（图6）。各奥雷巴替尼剂量（1~60 mg QOD）之间的全身暴露量和最大浓度大致与剂量成比例。多次给药后，在C1D27观察到奥雷巴替尼轻度至中度蓄积。C1D1时奥雷巴替尼给药（30~50 mg QOD）后8 h内观察到pCRKL水平显著的剂量和时间依赖性降低（表明BCR-ABL1抑制），并在C1D15和C1D27时维持在稳定状态（图7）。
研究讨论
本研究中，新型3G TKI奥雷巴替尼在经过大量预处理、TKI耐药的CML-CP和CML-AP患者中具有良好的耐受性和有效性。它在一系列具有潜在临床挑战性的BCR-ABL1基因型患者中发挥了强大而持久的抗肿瘤活性，包括T315I突变和复合突变，这些突变可导致治疗耐药或使其他TKI的管理复杂化。
奥雷巴替尼最常见和持续的非血液学AE是雀斑样痣，表现为散在的良性病变，无消退，不需要干预。TRAE在奥雷巴替尼治疗早期发生，可能需要特别关注和干预，包括可能的治疗暂停、剂量降低或血小板输注。
药物相关CVE是3G TKI普遍要面对的一个问题。在近3年的中位随访时间内，32.0%的患者发生了与奥雷巴替尼有关的CVE，包括5.0%的动脉闭塞和静脉血栓形成事件，该值低于在中位随访5年针对普纳替尼的研究所报告的31.0%。然而，本研究中的患者年轻平均15岁以上，既存心血管合并症较少，这倾向于转化为血管闭塞事件的基线风险较低。此外，本研究相对有限的随访时间（与普纳替尼研究相比）也可能导致药物相关CVE的差异。
在许多接受序贯TKI治疗的患者中报告了BCR-ABL1激酶结构域内的耐药性复合突变。本研究记录了TKI耐药、强化预治疗CML-CP/CML-AP伴T315I或非T315I复合突变患者对奥雷巴替尼均产生了应答。
总之，这些发现表明奥雷巴替尼具有令人印象深刻的抗白血病活性，值得在进一步研究中验证。然而，该Ⅰ/Ⅱ期研究也有潜在局限性。首先，仅入组了TKI耐药的中国CML患者，并排除了普纳替尼治疗失败的患者（3G TKI尚未在中国上市）。其次，观察到CML和T315I单一突变和T315I突变同时伴有其他突变的患者数量相对较多；相反，其他BCR-ABL1突变或复合突变的患者较少。第三，患有CML-AP（后续通过进行多变量分析调整了这些潜在的混杂变量）的患者相对较少。第四，中国患者的年龄较小，这与总体合并症较少和不太严重有关，可能影响研究的安全性和疗效结果。因此，关于奥雷巴替尼安全性和有效性的结论需要在未来的更大样本量和更多种族和民族多样化人群的研究中得到进一步证实。
研究结论
这项Ⅰ/Ⅱ期研究表明，奥雷巴替尼在TKI耐药CML-CP和CML-AP患者中耐受性良好，并表现出稳定而持久的活性。尤其是，奥雷巴替尼对BCRABL1T315I突变体具有高度活性，并对复合突变表现出令人鼓舞的临床活性。
3项中国关键阶段试验（NCT03883087、NCT03883100和NCT04126681）和一项美国1b期试验（NCT04260022）正在进行中。
Qian Jiang , Zongru Li , Yazhen Qin, et al;Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and efective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial;Journal of Hematology & Oncology;https://doi.org/10.1186/s13045-022-01334-z
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
