金秋九月，一年一度的欧洲规模最大、最负盛名、最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将如约而至。据悉，2022年ESMO大会将于9月9日-9月13日（中欧夏令时，CEST）在法国首都巴黎凡尔赛门展览馆隆重召开。截止日前，大会相关日程安排及摘要内容均已公布，会上有哪些不容错过的血液肿瘤领域的研究进展？小编特进行筛选整理，以飨读者。
Proffered Paper session
摘要号：617O
标题：Lemzoparlimab, a Differentiated Anti-CD47 Monoclonal Antibody, in Combination with Azacitidine (AZA) in Patients with Newly Diagnosed Higher Risk Myelodysplastic Syndrome (HR-MDS): Initial Clinical Results
报告专家：常春康教授，上海市第六人民医院
研究背景
Lemzoparlimab（TJ011133）是分化抗原CD47抗体，通过靶向独特表位达到保留红细胞同时仍具有强大抗肿瘤活性。以下报告了正在进行的II期HRMDS研究（NCT04202003）的初步数据。
研究方法
未经治疗的IPSS-R中高风险MDS患者接受如下治疗：每周lemzoparlimab 30mg/kg IV，AZA 75mg/m2 SC第1~7天，28天1周期。根据IWG 2006标准研究者进行疗效评估。
研究结果
截至2022年3月31日，共纳入53例患者，中位年龄65岁（40~80岁），74%男性，91%ECOG≤1，根据WHO分类87%MDS有原始细胞增多，好、中等和差/极差细胞遗传学风险患者分别为59%、9%和32%。患者基线异常血液学情况包括平均血红蛋白（G3）71g/L，血小板（G3）43×109/L，中性粒细胞（G2）1.1×109/L。常见的3/4级治疗相关AEs（TRAEs）见于≥20%受试者，包括血小板减少（60%）、中性粒细胞减少（53%）、白细胞减少（53%）和贫血（40%）。一例患者发生5级肺炎TRAE。这些血液学变化常见于使用AZA单药治疗的中国MDS患者（Du 2018）。初始治疗≥4个月的29例疗效可评估患者中，总缓解率（ORR）86.2%，完全缓解率（CR）31%，仅血液学改善（HI）10%，骨髓CR率44.8%（5/13也有HI），中位治疗时间4.6个月（1.8~10.5）。初始治疗≥6个月的15例疗效可评估患者中，CR率40%。多数CR患者流式细胞术检测发现MDS相关突变基因的VAF减少和MRD阴性（≤10-4）。生物标志物分析表明某些基因突变或骨髓免疫表型与临床缓解具有潜在相关性。
研究结论
Lemzoparlimab无需负荷剂量，与AZA联合治疗耐受性良好，对新诊断的HR-MDS显示出有临床意义的疗效结果。计划进行随机3期MDS研究。
摘要号：618O
原标题：A phase I study of TRS005, an anti-CD20-MMAE antibody-drug conjugate, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphomaA phase I study of TRS005, an anti-CD20-MMAE antibody-drug conjugate, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma
报告专家：石远凯教授，中国医学科学院肿瘤医院
研究背景
TRS005是新研发的抗CD20-MMAE抗体-药物耦合物，靶向CD20+肿瘤细胞，通过受体介导的内吞作用将高毒性抗有丝分裂药物MMAE传送至细胞内。以下报告了一项I期剂量递增和扩大研究的初步结果，该研究旨在探讨TRS005治疗CD20+复发难治B细胞NHL的安全性、药代动力学和初步疗效（CTR20182204）。
研究方法
这是一项在中国11个医学中心进行的单臂多中心I期研究。患者需经组织学证实为CD20+的B细胞NHL，既往≥2线标准治疗失败。剂量递增阶段包括7个剂量组（0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、1.8mg/kg、2.1mg/kg和2.3mg/kg），采用3+3设计。TRS005第1天静脉注射，21天1周期，共6个周期。有部分缓解或完全缓解的剂量队列进入扩大研究阶段。
研究结果
2020年8月24日至2022年4月29日，40例患者接受了治疗，其中14例患者为剂量递增阶段，26例患者为扩大阶段。剂量限制毒性发生于2.1mg/kg队列的首例患者，为3级药物诱导肝损伤，目前尚未达到最大耐受剂量。总体而言，78%患者发生治疗相关不良事件（TRAEs）。34.1%患者发生≥3级TRAEs，最常见的是中性粒细胞减少（10.1%）。2022年4月29日数据截止时，35例患者可进行疗效评估，确认的客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）60%。不同剂量组的ORR/DCR：0.5mg/kg组（n=7）42.9%和57.1%，1.0mg/kg组（n=6）16.7%和16.7%，1.5mg/kg组43.8%和68.8%，1.8mg/kg组（4例患者）50%和100%，0.1mg/kg组1个SD（1例患者）。不同组织学亚型的ORR/DCR：DLBCL（n=15）46.7%和66.7%，FL（n=14）21.4%和42.9%，MCL（n=2）100%和100%，MZL（n=2）50%和100%。
研究结论
TRS005耐受性良好，对标准二线治疗失败的复发难治B细胞NHL显示出有前景的疗效。
摘要号：619O
原标题：shRNA-mediated PD1 gene knock-down anti-CD19 CAR-T cell therapy for relapsed/refractory B-cell malignancies
报告专家：岑洪教授， 广西医科大学附属肿瘤医院
研究背景
CD4+和CD8+T淋巴细胞表达PD-1，PD-L1主要在肿瘤细胞表达，PD-1/PD-L1结合可抑制T细胞活化。许多研究证明，阻断PD-1/PD-L1可有效增强CAR-T细胞功能。然而，这一策略主要是在体外进行研究，持续敲除PD-1的CAR-T细胞的体内抗肿瘤特性尚未充分研究。
研究方法
研究招募的复发难治CD19+B细胞恶性肿瘤患者，接受白细胞去除术，随后FC预处理并单次输注shRNA介导的PD1基因敲除抗CD19 CAR-T细胞，剂量为1-2×106/kg。目的是评估其安全性和有效性。
研究结果
共纳入16例复发难治B细胞恶性肿瘤患者，包括8例DLBCL、4例B-ALL、2例FL、1例CLL和1例HGBL。6例患者完全缓解（CR）（3例B-ALL、2例DLBCL和1例FL），4例部分缓解（PR）（3例DLBC1和1例FL）。目前为止，2例CR的DLBCL和1例CR的FL患者均未复发，CR持续时间分别为36、34和29个月。3例CR的B-ALL患者分别在CAR-T输注后第59、78和110天复发。11例（68.8%）患者发生CRS，7例1级，4例2级，未发生神经毒性，无患者死于CAR-T治疗相关毒性。输注CAR-T细胞后，多数患者的IL-6升高，但升高程度明显个体化，与CRS严重程度似并无必然关系。2例无CRS患者的IL6高于1000pg/ml。CAR-T输注后，CRP和铁蛋白的变化不如IL6显著，提示细胞因子难以预测CRS的发生和严重程度。
研究结论
PD1基因敲除抗CD19 CAR-T治疗复发难治CD19+B细胞恶性肿瘤显示出可接受的安全性和抗肿瘤活性。
Mini oral session
摘要号：621MO
原标题:Preclinical Study of DASH CAR-T cells manufactured in 48 hours
报告专家：Haiying Wang (上海，中国)
研究背景
急性淋巴细胞白血病（ALL）患者或复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者通常进展迅速，而目前嵌合抗原受体（CAR）T细胞的制备过程耗时太长，进而导致CAR-T产品不能最优地进行扩增及发挥功能。该研究开发的“DASH CAR-T”制备工艺能够在48小时内生产naïve表型的CAR-T细胞。该研究在小鼠模型中检测了DASH CAR-T细胞的疗效，并为ALL或R/R B-ALL患者的新临床试验奠定了基础。
研究方法
DASH CAR-T的制备过程包括24小时T细胞激活以及随后24小时γ逆转录病毒载体编码的第二代抗CD19 CAR转导。采用流式细胞术检测细胞表面标志物表达及体外功能。携带nalm6荧光素酶淋巴瘤的NOG（NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull）小鼠（n=5）使用分级的对照T细胞治疗，这些T细胞活化但不转导（1x106）或转导抗BCMA的常规CAR-T细胞（1x106），抗CD19常规CAR-T细胞（1或5x106）或抗CD19 DASH CAR-T细胞（1x106）。采用流式细胞术检测人外周血CD45+T细胞（PB）。采用体外成像系统对肿瘤负荷进行成像，并记录小鼠存活情况。
研究结果
DASH CAR-T细胞主要为“naïve”T细胞（CD45RO-/CCR7+）。1×106的DASH CAR-T细胞第21天在体内出现了广泛的扩增（增加了156倍），而5 ×106的传统CAR-T细胞在小鼠中有所减少（降低了77倍）。这种特殊的CAR-T扩增导致了显著更优的治疗效果并且延长了生存期。未经治疗的、用对照T细胞治疗的或者用抗BCMA CAR治疗的5只小鼠中有4只在细胞输注后28天死亡。值得注意的是，5只小鼠中有4只接受了100万的抗CD19 DASH CAR-T细胞治疗，存活超过60天。相比之下，每5只小鼠中有1或2只使用100万或500万的抗CD19 CAR-T细胞治疗后存活。
研究结论
经两天时间制备的DASH CAR-T细胞在体内的扩增效果明显优于传统CAR-T细胞。未来计划开展使用DASH CAR-T平台快速生成CAR-T细胞来治疗ALL或R/R B-ALL患者的相关临床试验。
摘要号：624MO
原标题：Retrospective analysis of clinical value of ctDNA in newly diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma
报告专家：关涛教授，山西省肿瘤医院
研究背景
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，发病率高、临床和遗传异质性强。目前的临床特征不足以对弥漫大B细胞淋巴瘤进行预后分层。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）成为DLBCL预后分层的生物标志物。然而，ctDNA能否作为生物标志物检测中国DLBCL患者样本中的突变基因尚不明确。
研究方法
本研究旨在探索ctDNA对DLBCL治疗前临床诊断的预后价值。研究招募了172名新诊断的DLBCL患者，所有入组患者都接受了基于下一代测序（NGS）的59个靶向基因检测。研究评估了ctDNA在确定的风险因素中的预后价值，包括国际预后指数（International Prognostic Index）、Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶水平（LDH）、BULK和骨髓累及（BMI）情况；最后，评估了事先进行ctDNA检测对DLBCL预后的影响。
研究结果
74.4%的患者在治疗前可检测到ctDNA。突变频率最高的基因为PCLO（33.6%）和PIM1（32.8%）。KMT2D、CREBBP、BCL2、TP53、KLHL6和MYC在生发中心B细胞（GCB）来源肿瘤中的突变频率明显高于非生发中心（non-GCB）来源的肿瘤（P ＝ 0.012；0.011；0.036；0.020；0.0056)。而CD79B突变在non-GCB中更常见（P =0.023)。
检测发现，ctDNA等位基因突变频率（VAF）平均值与国际预后指数（IPI）和Ann Arbor分期均显著相关；VAF的平均值在LDH异常（P <0.0001）、骨髓受累（P=0.0277）和巨大肿瘤（P=0.0047）患者中显著升高。以ctDNA VAF平均阈值23%计算，VAF水平较高的患者总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）低于VAF水平较低的患者，且VAF值与OS显著相关。
研究结论
ctDNA可作为中国弥漫大B细胞淋巴瘤的预后因素和肿瘤特异性生物标志物。突变频率最高的基因为PCLO。治疗前ctDNA VAF的平均水平可预测治疗效果及预后。
摘要号：625MO
原标题:Combination of Mitoxantrone hydrochloride liposome with pegaspargase in patients with Extranodal NK/T-cell lymphoma: a phase I/II clinical trial
报告专家：黄韵红教授， 贵州医科大学附属肿瘤医院
研究背景
结外NK/ T细胞淋巴瘤（ENKTCL）预后不佳，临床需求亟待满足。本试验旨在评估盐酸米托蒽醌脂质体（PLM60）联合培门冬酶治疗ENKTCL患者的安全性、药代动力学（PK）和初步疗效。
研究方法
该研究纳入经组织学检测确诊为ENKTCL，未经治疗或复发/难治性的成人患者。研究的I期部分为3+3的剂量递增设计，治疗方案为4剂PLM60（12、16、20和24 mg/m2）联合2000 IU/m2培门冬酶，每21天为一个治疗周期，每周期第1天给药，共治疗4到6个周期。研究的II期部分为剂量扩大阶段，既往未经治疗的ENKTCL患者按照推荐的II期剂量（RP2D）进行治疗；主要终点为安全性和PK，次要终点为疗效，包括根据Lugano 2014评估的完全缓解率（CR）、客观缓解率（ORR）。
研究结果
截至2022年2月15日，该研究共纳入了31例符合条件的患者（I期部分21例，II期部分10例）。I期研究中包括9例复发/难治性患者和12例未经治疗的患者。共发生两种剂量限制毒性，分别为20 mg/m2剂量组的4级中性粒细胞减少，和24mg /m2剂量组的3级腹痛。RP2D为24 mg/m2 PLM60联合2000 IU/m2培门冬酶。
所有31例患者均发生了任何级别的治疗相关不良事件，其中27例（87.1%）为3级。最常见的3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（77.4%）、白细胞减少（74.2%）、贫血（54.8%）、血小板减少（45.2%）、高甘油三酯血症（22.6%）、感染性肺炎（16.1%）、淋巴细胞减少（16.1%）、纤维蛋白原水平下降（16.1%）、低血糖（12.9%）和胆红素升高（12.9%）。
对31例患者进行了疗效评估。CR率和ORR分别为61.3%（19/31，95% CI 42.2%~78.2%）和87.1%（27/31，95% CI 70.2%~96.4%）；中位PFS未达到。中位年龄40.5（范围：23~70）岁的22例未经治疗的患者中，有9例（40.9%）存在淋巴瘤B症状，6例（27.3%）处于III期或IV期（Lugano分型）。该队列的CR率和ORR分别为68.2%（15/22，95% CI 45.1%~86.1%）和90.9%（20/ 22，95% CI 70.8%~98.9%）。
研究结论
盐酸米托蒽醌脂质体与培门冬酶联合治疗在既往未经治疗的ENKTCL患者中具有令人鼓舞的疗效，且安全性可控。
摘要号：627MO
原标题：Orelabrutinib Plus RCHOP for Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell-like(GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with Extranodal Disease
报告专家：王明月教授，广西医科大学附属肿瘤医院
研究背景
non-GCB DLBCL 患者的预后较差，尤其是结外侵犯的侵袭性强，临床进展快。如何改善这类DLBCL患者的预后是临床治疗的主要挑战。Bruton 酪氨酸激酶（BTK）是非受体酪氨酸激酶 Tec 家族的一员；参与 B 细胞的增殖、粘附和转移。BTK 抑制剂在复发性/难治性（R/R）non-GCB DLBCL 中显示出活性。奥布替尼是一种新型口服共价 BTK 抑制剂；本研究旨在分析奥布替尼联合R-CHOP治疗既往未经治疗的non-GCB DLBCL 结外受累患者的疗效和安全性。
研究方法
IHC证实的non-GCB DLBCL和PET-CT证实的结外侵犯患者入组本研究。患者接受标准R-CHOP联合奥布替尼（150mg/日, PO）治疗，21天为一个周期，共6个周期。主要终点为缓解率，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
入组22例，中位年龄52岁（21~72），其中男性10例，IPI≥3的11例，双表达（DE）DLBCL 12例，Ⅳ期19例。ORR为90.9%（20/22），完全缓解 （CR）率77.3%（17/22）。DE DLBCL患者的CR率为75%（9/12），非DE DLBCL患者的CR率为80%（8/10）。中位随访时间为11个月，3例DE DLBCL患者出现疾病进展，所有患者均存活。严重AE包括发热性中性粒细胞减少症（3例）和房扑（1例）。
研究结论
在该单中心临床实践中，奥布替尼联合 R-CHOP 治疗伴有结外受累的 non-GCB DLBCL 的疗效较佳，且毒性可接受。
[1]Z. Xiao, C. Chang, Q . L i, et al .Lemzoparlimab, a differentiated anti-CD47 monoclonal antibody, in combination with azacitidine (AZA) in patients with newly diagnosed higher risk myelodysplastic syndrome (HR-MDS): Initial clinical results. Abstract Book of the ESMO Congress 2022. 2022; 33(S7): 297
[2]Y-K. Shi, Z-M. Li, Y . Qing, et al .A phase I study of TRS005: An anti-CD20-MMAE antibodydrug conjugate, in relapsed or refractory b cell non-Hodgkin lymphoma. Abstract Book of the ESMO Congress 2022. 2022; 33(S7) : 297
[3]H. Cen, Q. Ke, Z. Li, et al .shRNA-mediated PD1 gene knock-down anti-CD19 CAR-T cell therapy for relapsed/refractory b cell malignancies. Abstract Book of the ESMO Congress 2022. 2022; 33(S7) : 297
[4]H. Wang, S-T. Tsao, Q. Xiong, M. et al .Preclinical Study of DASH CAR-T cells manufactured in 48 hours. Abstract Book of the ESMO Congress 2022. 2022; 33(S7) : 298
[5]T. Guan，M. Zhang，L. Su. ESMO Abstract 624MO. Retrospective analysis of clinical value of ctDNA in newly diagnosed diffuse large B cell lymphoma. https：//doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.750
[6]Y. Huang，T. Wu，Y. Hu，et al. ESMO Abstract 625MO. Combination of mitoxantrone hydrochloride liposome with pegaspargase in patients with extranodal NK/T-cell lymphoma：A phase I/II clinical trial. https：//doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.751
[7]M. Wang, Q. Ke, Z. Li, D. Zhou et al Orelabrutinib Plus RCHOP for Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell-like(GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with Extranodal Disease. Abstract Book of the ESMO Congress 2022. 2022; 33(S7) : 299
排版编辑：肿瘤资讯-Luna
苏公网安备 32059002004080号
