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韩帅教授：转移性胃癌患者在姑息性手术后接受纳武利尤单抗联合化疗达到完全缓解

2022年09月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌是我国高发恶性肿瘤，防治形势十分严峻。近年来，免疫治疗在胃癌领域取得丰硕成果，其中，基于CheckMate 649 这一全球规模最大的胃癌免疫治疗 III 期研究的优异数据，纳武利尤单抗联合化疗方案于2021年8 月在国内获批，为中国晚期胃癌患者提供了改善治疗的全新选择。近期发表于《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）的一篇转移性胃癌病例报告显示了令人振奋的结果^[1]，再次凸显了 CheckMate 649 研究这一划时代的成果对临床实践的巨大影响。【肿瘤资讯】特邀该文章主要作者、南方医科大学珠江医院韩帅教授全面解读 CheckMate 649 临床实践成果并评析这一经典研究对于胃癌治疗的突破性意义。

纳武利尤单抗联合化疗治疗姑息手术后转移性胃癌患者达到CR，且术后32个月无复发

韩帅教授：2019 年 7 月，一名66 岁男性患者因吞咽困难、体重减轻来我院就诊。此前患者已经在广东省内多家医院就诊，经CT、PET/CT检查和胃镜病理活检确诊为食管胃结合部癌，同时伴肝脏多发不可切除转移。患者辗转来到本院后，分子诊断结果为微卫星稳定（MSS），PD-L1 CPS评分在10分左右，肿瘤突变负荷（TMB）为中度。在多学科协作（MDT）讨论过程中，患者出现了急性胃出血，为尽快控制出血，挽救患者生命，我们进行了原发肿瘤切除手术，手术过程中进行了常规淋巴结清扫，在肝脏发现了多发转移灶。患者手术一周内出院，并在术后三周返院接受 S-1 联合奥沙利铂（SOX）化疗。

在经过8个周期 SOX化疗后，PET检查显示患者胃部原发肿瘤未复发，但是肝转移病灶变化不显著，因此给予SOX联合纳武利尤单抗治疗，使用纳武利尤单抗 4 个周期后，肝脏病变明显减少，8 周期后肝转移病灶转为可手术切除状态，成功切除肝转移灶后达到完全缓解（CR），且术后 32个月无复发。

纳武利尤单抗在提高晚期胃癌患者ORR和改善生存上发挥了决定性的作用

韩帅教授：该患者能够达到如此好的疗效，我们认为纳武利尤起到了决定性的作用，因为患者在接受8个疗程SOX治疗后，肝转移病灶只是达到疾病稳定（SD），而在加上纳武利尤单抗连续治疗8个疗程后，肝转移病灶转为可手术切除状态，手术切除肝转移病灶并进行多重荧光检测，发现肿瘤内充满了大量的CD4+、CD8+ T细胞等免疫细胞，证实免疫治疗控制了肝脏的多发转移，腹腔镜探查取转移病灶证实达到病理完全缓解（pCR），影像学证据和病理证据均证明了免疫治疗的决定性作用。

CheckMate 649研究中国亚组数据显示，对于PD-L1 CPS≥5 的患者，纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）可达 68%。在中国亚组的所有患者的缓解持续时间（DOR）为 12.5 个月，超过化疗组（5.6 个月）2倍。对于外科医生来说，ORR是一个非常重要的指标，因为肿瘤缩小有利于根治性切除，也有助于获得更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在 CPS≥5 的中国患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS达到8.5个月，近 2 倍于化疗组（4.3 个月），中位OS达到15.5 个月，较化疗组（9.6 个月）延长了5.9个月。而且纳武利尤单抗联合化疗在中国人群中安全性良好，未出现新的安全性信号。这是一个突破性的研究成果，对临床研究和临床实践都带来非常大的影响。正因为免疫治疗可以带来持续的获益，所以在临床实践中，免疫治疗一旦有效，通常就会坚持应用到两年及以上。

胃癌免疫治疗优势人群研究成果仍然是冰山一角，需要探索更有价值的生物标志物

韩帅教授：目前纳武利尤单抗联合化疗方案已经获得晚期胃癌一线适应症并进入指南推荐，但是哪些患者能从免疫联合化疗中获益仍需更多探索。既往研究表明，微卫星不稳定性（MSI）、PD-L1 和TMB都是有价值的预测免疫治疗疗效的生物标志物。CheckMate 649研究中国亚组两年长生存数据结果表明，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌和胃食管连接部癌的中位 OS 为 14.3 个月，较化疗组延长了4个月。而在 PD-L1 CPS≥5 人群中，纳武利尤单抗联合化疗的OS获益更多，较化疗组延长了5.9个月。

在临床实践中，MSI-H型，或者PD-L1高表达和高TMB等热肿瘤并不多见。本例患者为MSS型，PD-L1 CPS评分在10分左右，并不是特别“热”的肿瘤，那么为什么免疫治疗会取得这么好的效果呢？我认为，在免疫治疗过程中，免疫微环境起到了至关重要的作用。首先是切除了原发肿瘤，肿瘤负荷减少了很多，为后续转化治疗打下了良好的基础。另外该患者有银屑病史，症状较为轻微，在过去十年中没有接受过系统治疗，偶尔进行局部治疗。我们知道，银屑病是一种自身免疫性疾病，可能在患者自身免疫调节的过程中，免疫微环境发生了改变，放大了免疫治疗的疗效，但是其作用机制仍不明确，希望未来能开展相关基础研究，探索将冷肿瘤变成热肿瘤的方法。

我认为，在晚期胃癌免疫治疗优势人群探索上，我们还只看到了冰山一角，冰山的下面还有很多东西有待挖掘。该病例并不是完全的热肿瘤或者说具有热肿瘤特性的肿瘤，但是免疫治疗依然有这么好的效果，提示非热肿瘤的晚期患者仍然可能从免疫治疗中获益。因此，临床上对于PS评分0～1的患者，即使PD-L1表达水平不高甚至阴性，如果评估结果为获益大于风险，在患者知情同意的情况下，推荐使用免疫治疗。

满足患者需求是科学研究和临床治疗的首要目标，胃癌精准治疗发展离不开多方的共同努力

韩帅教授：无论是早期胃癌还是晚期胃癌患者，他们共同的梦想都是清除体内所有的肿瘤细胞，达到治愈状态，回归正常生活。对于伴随多发肝转移、肺转移、腹腔转移和腹壁转移的Ⅳ期胃癌患者，通常很难通过转化治疗达到根治，如果是单发的转移病灶，那么也有一定的转化治疗机会。对于部分Ⅳ期患者，主要是T4b人群，转化治疗可能会取得较好的效果。对于临床医生来说，满足患者诉求是终身奋斗的目标。虽然在现有的疾病认知和医疗条件下，大部分患者都无法达到治愈，但是我们不能放弃努力，可以从成功病例中吸取经验，通过基础医学研究深度挖掘获益机制，从而筛选出类似的优势人群。

在胃癌免疫治疗发展过程中，制药企业做出了很大贡献，因为他们一直走在世界学术前端，引领医药发展潮流。CheckMate 649研究的成功为晚期胃癌一线免疫治疗提供了循证医学证据，给广大患者带来了延长生存的希望。希望制药企业和研究机构未来开展更多相关研究，造福更多的胃癌患者。

参考文献

[1] Dai P, Rao X, Zhang X, et al. Case Report: Complete Remission of a Patient With Metastatic Gastric Cancer Treated With Nivolumab Combined With Chemotherapy After Palliative Surgery. Front Immunol. 2022 ;13:908558.

文稿：1506-CN-2202647

视频：1506-CN-2202678

专家简历

韩帅

医学博士

南方医科大学珠江医院胃肠外科
中国抗癌协会整合肿瘤分会青委委员
广东省医师协会肿瘤多学科诊疗青委委员
广东省医学会减重与代谢外科分会青委秘书
广东省医师协会疝与腹壁外科青委会委员
广东省医学会肠内肠外营养分会肿瘤营养学组委员
广东省基层医药协会疝与腹壁外科分会委员
《Biomedicine & Pharmacotherapy》《中国普通外科杂志》青年编委、审稿专家
2022年荣获广东省第六届青年教师教学基本功大赛三等奖
2021年荣获广东省首届教师教学创新比赛二等奖
2021年CSCO主办“胃来奇葩说”全国中青年胃癌全程管理大赛外科选手第一名
2021年第十六届“挑战杯”广东大学生课外学术技术作品竞赛特等奖作品指导老师
2020年指导学生荣获教育部“互联网+”科技创新比赛国家级银奖
2020荣获广东省医学会消化道肿瘤分委会中青年胃癌手术视频比赛三等奖
2019年荣获南方医科大学中青年教师教学比赛第一名
2015年荣获广东省优秀博士研究生
主持省部级课题一项，负责广东省科技计划项目一项，主持校级一项，作为主要参与人完成广州市重大科技专项2项，参与广东省科技厅重点项目一项，省自然科学基金一项，目前第1或通讯作者发表SCI论文9篇，中文核心3篇。

责任编辑：Jelly
排版编辑：Kaela

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